Cytisin Chemische Eigenschaften,Einsatz,Produktion Methoden
Beschreibung
Cytisin ist ein u. a. im Gemeinen Goldregen vorkommendes Chinolizidin-Alkaloid. Die Substanz wirkt, ähnlich wie Nikotin, auf die nikotinischen Acetylcholin-Rezeptoren und führt somit zuerst zu einer Erregung des zentralen Nervensystems; bei höheren Dosen zur Lähmung desselben, wobei bei Cytisin, anders als bei Nikotin die erregende Wirkung die lähmende überwiegt. Cytisin ist stark giftig. Die Einnahme führt zu Brennen im Mund, Übelkeit, blutigem Erbrechen, Schweißausbrüchen und Schwindel; bei höheren Dosen zu strychninartigen Krämpfen und Halluzinationen. Der Tod tritt infolge einer zentralen Atemlähmung ein. Tödliche Vergiftungen sind jedoch relativ selten, da die Substanz starken Brechreiz hervorruft, was meist die Resorption einer tödlichen Dosis verhindert. Getrocknete Blätter des Goldregens wurden teilweise als Tabakersatz verwendet. Cytisinhaltige Präparate waren in die früheren Ostblockstaaten als Medikament zur Raucherentwöhnung stark verbreitet. Auch heute wird Cytisin unter dem Markennahmen Tabex� in einigen Ländern (z.B. Bulgarien) vertrieben.
Synthese
54 g grob gepulverte Samen des Gemeinen Goldregens werden mit 300 ml 60%-igem Ethanol, welcher mit 30 ml Eisessig angesäuert ist, für etwa 12 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abfiltrieren der ausgelaugten Samen wird das Ethanol aus dem Filtrat abdestilliert und die wässrige Lösung zum Entfernen der ausgefallenen Fettsubstanzen durch einen Faltenfilter filtriert. Das Filtrat wird zur Entfernung des größten Teils der Farbstoffe mit Bleiacetat-Lösung versetzt, bis kein Niederschlag mehr ausfällt. Nach Abfiltrieren des Niederschlags werden überschüssige Pb(II)-Ionen durch Einleiten von Schwefelwasserstoff gefällt. Um zu überprüfen, ob die Fällung vollständig ist, wird eine kleine Probe der Lösung entnommen und in ein Reagenzglas filtriert. Beim Versetzen mit einer Lösung von Schwefelwasserstoff in Wasser darf keine erneute Fällung mehr auftreten. Nach der Fällung mit Schwefelwasserstoff wird die Lösung kurz aufgekocht, um überschüssiges H2S auszutreiben. Nachdem das schwarze Bleisulfid abfiltriert wurde, wird die Lösung alkalisch eingestellt und mehrmals mit Chloroform ausgeschüttelt. Hierbei kommt es häufig zu Bildung störender Emulsionen, die sich jedoch bei längerem Stehenlassen wieder trennen. Die Chloroform-Phasen werden vereinigt und über Nacht mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wird abfiltriert und das Chloroform auf dem Wasserbad abdestilliert. Der Rückstand wird mit etwa der dreifachen Menge an Petrolether versetzt, worauf er milchig wird und sich das rohe Cytisin in Form gelb-brauner Kristalle abscheidet. Es wird so viel Petrolether zum Rückstand gegeben, bis eine weitere Zugabe keine milchige Trübung mehr hervorruft. Der Petrolether wird dann abdekantiert und der Rückstand für etwa 2 Stunden mit Ligroin (Sdp.: 90-110 ℃) unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die noch kochend heiße Lösung wird rasch über einen vorgewärmten Trichter (mit Faltenfilter) in ein warmes Gefäß filtriert. Beim Abkühlen kristallisiert das Cytisin sehr rasch in Form wasserklarer Nadeln, die im Licht funkeln. Die Ausbeute an reinem Cytisin beträgt 0.3 g.
R-Sätze Betriebsanweisung:
R25:Giftig beim Verschlucken.
R36/37/38:Reizt die Augen, die Atmungsorgane und die Haut.
S-Sätze Betriebsanweisung:
S26:Bei Berührung mit den Augen sofort gründlich mit Wasser abspülen und Arzt konsultieren.
S28:Bei Berührung mit der Haut sofort abwaschen mit viel . . . (vom Hersteller anzugeben).
S36/37:Bei der Arbeit geeignete Schutzhandschuhe und Schutzkleidung tragen.
S45:Bei Unfall oder Unwohlsein sofort Arzt zuziehen (wenn möglich, dieses Etikett vorzeigen).
Beschreibung
It is an alkaloid that occurs naturally in several plant genera, such as Laburnum and Cytisus of the family Fabaceae. Pi-Zhen-Ye-Huang-Hua (Thermopsis lanceolata R.Br) contains large amount of cytisine, and it is distributed in the northeast, north, and northwest of China. This herb has been traditionally used for
treating cough in China and was recorded in “Yue-Wang-Yao-Zhen,”“Jing-ZhuBen-Cao,”“Zhong-Hua-Ben-Cao,” and “Ning-Xia-Zhong-Cao-Yao-Shou-Ce.”
Chemische Eigenschaften
Off-White to Tan Crystalline Solid
Physikalische Eigenschaften
Appearance: white or yellow powder. Solubility: soluble in water, pyridine, acetone, ethanol, and methanol and only slightly soluble in benzene but insoluble in petroleum ether. Melting point: 154–156?°C. Specific optical rotation: ?114.0 to ?116.0° (C?=?0.1, H2O). Toxic, stable under room temperature, and should be kept in a dry and dark place.
History
The largest amount of cytisine (about 1–5%) is also found in the seeds of common garden decorative plant Du-Dou (Laburnum anagyroides). In the early twentieth century, cytisine was identified as the toxic component of this plant. The extracts of Laburnum seeds or flowers have been used in traditional medicine for hundreds of years. In the Second World War, the leaves of Laburnum anagyroides were used as a tobacco substitute by soldiers. In 1960s, cytisine was firstly used as a smoking cessation aid in Bulgaria. The pharmacological and clinical studies of cytisine were also conducted in other Eastern European countries such as Poland and Russia. These results were promising. Stoyanov S. and Yanachkova M. studied 70 volunteers with a long experience in smoking. They found that 57% volunteers stopped smoking and 31.4% volunteers decreased cigarettes: reduction of the cigarettes smoked from 20–30 to 3–4 a day. Cytisine was developed and marked as Tabex? (Sopharma, Bulgaria), which has been widely distributed in the Eastern Europe .
Verwenden
Cytisine occurs in the seeds of Cytisus labur num L. and other Leguminosae.
Indications
It is the first effective medicine in the world for smoking cessation, which does not contain nicotine and antidepressants. It is administered perorally according to the following schedule:
First 3 days: one tablet six times daily (every 2 h) with a parallel reduction of the
number of cigarettes smoked.
If the result is unsatisfactory, the treatment is discontinued, and a new therapy
can be resumed after 2–3 months. In case of good effect, the treatment should continue according to the following schedule:
Fourth to 12th day: one tablet every 2 and 1/2 h (five tablets daily)
Thirteenth to 16th day: one tablet every 3 h (four tablets daily)
Seventeenth to 20th day: one tablet every 5 h (three tablets daily)
Twenty-first to 25th day: one to two tablets daily
Definition
ChEBI: An organic heterotricyclic compound that is the toxic principle in Laburnum seeds and is found in many members of the Fabaceae (legume, pea or bean) family. An acetylcholine agonist, it is widely used throughout Eastern Europe as
n aid to giving up smoking.
Allgemeine Beschreibung
Cystine ((1
R,5
S)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-8
H-pyrido[1,2
a][1,5]diazocin-8-one) displays classical antidepressant action in various animal models of antidepressant efficacy. Infrared and Raman spectral studies suggest that it has two stable conformers.
Health Hazard
Cytisine is highly toxic to humans and ani mals. Ingestions may cause nausea, vomiting,and convulsions. Death may occur from respiratory failure
LD50 value, oral (rats): 101 mg/kg.
Biologische Aktivität
A potent, selective agonist at neuronal nicotinic receptors. Acts as a partial agonist at β 2-containing nicotinic receptors.
Pharmakologie
Tobacco smoking is one of the main threats to human health. Nicotine is responsible for the dependence of tobacco, and it is commonly accepted that nicotine addiction results from its interaction with neuronal nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs). Cytisine has a similar chemical structure to that of nicotine, and in?vitro binding assays showed that cytisine possesses selective binding affinity for nAChRs, which is superior to that of nicotine and many other nAChR agonists. In vivo studies indicated that cytisine moderately increased the dopamine level in the mesolimbic system and attenuate the withdrawal symptoms.
Clinical Use
Cytisine has been used in the Eastern European countries for many years because of its proven benefits and low cost as compared with other cessation medications. A recent clinical trial in New Zealand found that at 1?month, continuous abstinence from smoking was reported for 40% of participants receiving cytisine (264 of 655)
and 31% of participants receiving nicotine replacement therapy (203 of 655) .
The available data indicates that cytisine is generally well-tolerated in human.
However, high dosages of cytisine can be toxic.
läuterung methode
Crystallise cytisine from acetone and sublime it in a vacuum. Its solubilities are: 77% (H2O), 7.7% (Me2CO), 28.6% (EtOH), 3.3% (*C6H6), 50% (CHCl3) but it is insoluble in pet ether. The tartrate has m 206-207o [] D +45.9o, the N-tosylate has m 206-207o, and the N-acetate has m 208o. [Bohlmann et al. Angew Chem 67 708 1955, van Tamelen & Baran J Am Chem Soc 77 4944 1955, Isolation: Ing J Chem Soc 2200 1931, Govindachari et al. J Chem Soc 3839 1957, Abs config: Okuda et al. Chem Ind (London) 1751 1961, Beilstein 24 H 134, 24 I 244, 24 II 70, 24 III/IV 321.] TOXIC.
Einzelnachweise
Husemann, Marme., Z. Chem., 161 (1865)
Husemann., ibid, 677 (1869)
Galovinsky, Goldberger, pohm., Monatsh., 80, 550 (194
Cytisin Upstream-Materialien And Downstream Produkte
Upstream-Materialien
Downstream Produkte
1,5-Methano-8H-pyrido(1,2-a)(1,4)diazocin-8-one, 3-(3-butenyl)-1,2,3,4 ,5,6-hexahydro-, (1R)-
N-Formylcytisine
