抗CD20抗体利妥昔单抗历来被用作滤泡性中央型淋巴瘤的生物治疗一线用药。而从2001年起，就有研究发现这枚神奇的抗肿瘤药居然还能与类风湿关节炎产生交集。
利妥昔单抗，DMARDs分类的新一员？
在类风湿关节炎的药物治疗分类中，共有非甾体抗炎药（GC）、改变病情抗风湿药（DMARDs）、糖皮质激素、生物制剂及植物药五种类型。其中，DMARDs类药物如甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶等都能改善和延缓病情的进展。
在2016欧洲风湿病防治联合会大会（EULAR）上，一项研究表明单独注射利妥昔单抗也能显著延缓高危型类风湿关节炎患者的病情发展，甚至长达1年之久。
来自英国剑桥的研究人员针对81名即将发展为类风湿关节炎的高危型志愿者进行研究。这些志愿者均有关节疼痛的症状，且抗瓜氨酸蛋白抗体（ACPA）及类风湿因子阳性。此外，他们的C反应蛋白水平均在3mg/L以上,且在超声或MRI检查中出现了亚临床滑膜炎征象。
这81名志愿者中，有41名接受了1000mg利妥昔单抗的单独注射治疗，另40名则使用了安慰剂。为防止输液反应，所有志愿者均应用了100mg的甲基强的松龙。
在中位随访期27个月里，有30名高危型志愿者先后被诊断为类风湿关节炎。其中16名安慰剂组志愿者（占安慰剂组的40%）在随访11.5个月(中值)时就已达到诊断标准，而其余14名利妥昔单抗治疗组志愿者（占利妥昔单抗组的34%）则在随访16.5个月（中值）后尚达到标准。
在随访期间，有40名高危型志愿者并未达到类风湿关节炎的诊断标准。其中，接受利妥昔单抗治疗并最终发展为关节炎的志愿者里有1/4的病情延缓了24个月，而安慰剂组则相对延缓了12个月。（P<.001）
假定此次研究的安慰剂组类风湿关节炎发生率为40%，则利妥昔单抗使关节炎的发生率在12个月随访期间足足减少了53%。
当被问及B细胞减少是如何延缓高危患者的类风湿性关节炎发生率时，研究者称将B细胞剔除有望引起浆细胞、自身抗体及抗原的减少。
尽管这项独一无二的研究开启了类风湿关节炎管理的新时代，但对于那些未演变为类风湿关节炎的高危人群而言，他们的病情变化仍不明朗。
此外，由于糖皮质激素本身就具有缓解病情的作用，在研究中应用强的松也许是一个重要的干扰因素。有专家表示，研究仍应设置第三个对照组以排除糖皮质激素对类风湿病情的影响。
获益明显，临床应用已达成专家共识
因利妥昔单抗治疗类风湿关节炎疗效明确，安全性好。多与甲氨蝶呤联用，是治疗类风湿关节炎的新选择，尤其对TNF抑制剂治疗无效的患者值得应用。
1、治疗目的：
（1）病情缓解或至少如下一种低疾病活动状态：DAS28 ≤3.2、SDAI＜11 或CDAI＜10）；
（2）症状缓解，尤其是关节肿痛、晨僵和疲劳感；
（3）预防残疾;
（4）程度改善功能状态和生活质量。
2、适应证：
（1）病情中度活动：DAS28 ≥3.2 或SDAI >11；
（2）对一种以上抗TNF抑制剂疗效不佳或不能耐受者；对TNF抑制剂有绝对或相对禁忌证，尤其是B细胞淋巴瘤者；对一种病情改善药疗效不佳者。
3、治疗前筛查：
（1）详细记录病史：排除慢性或近期伴发病，如心血管和肺病、反复感染和过敏性疾病；
（2）体格检查排除可能的禁忌证，可做胸片，但非必需；
（3）除常规化验外，可测定免疫球蛋白水平；
（4）检测乙肝病毒；
（5）疫苗接种：接种灭活疫苗如乙肝、肺炎球菌和流感疫苗应在开始治疗前接种，不推荐活疫苗的接种；
（6）结核：治疗前须系统筛查结核；
（7）不用于伴低丙种球蛋白血症的类风湿关节炎患者；
（8）B细胞水平检测的作用未得到证实
4、用药方法：
（1）既往用过TNF抑制剂者，予利妥昔单抗1000 mg, 第1天和第15天各1次，静脉输注；
（2）用前予100mg甲基龙，并用抗组织胺药；
（3）联用甲氨蝶呤10-25mg/w；
（4）不推荐与环磷酰胺联 用；
（5）尚无与其它病情改善药物包括TNF抑制剂在内的联合用药报告。
5、治疗反应评价：
（1）评价内容包括触痛和肿胀关节数、急性时相反应物（CRP、ESR）、患者或医生整体评估、疼痛评定和功能评定；
（2）有效性指 标：DAS28改善≥1.2或与其等效指标为病情低活动状态 [DAS28≤3.2,SDAI<11或cdai＜10]或缓解状态（das28≤2.6,sdai≤3.3或cdai≤2.8）。
6、禁忌证：
（1）对利妥昔单抗过敏或其它蛋白过敏；
（2）活动性感染；
（3）严重心衰 (心功能分级为IV级)；
（4）妊娠；
（5）儿童用药安全性未明确。
7、治疗中不良事件：
（1）输注反应：常轻中度，但可能需治疗干预；
（2）可能发生严重输注反应，但很罕见，静脉合用激素可减少发生 ；
（3）感染轻度增加：尚无RA患者机会性感染（包括结核）报道；
（4）尚无恶性肿瘤的安全性信号；
（5）某些见于使用于肿瘤的不良反应报道，迄今为止未 见于RA患者；
（6）重复疗程的长期安全性仍有待进一步明确。
输液反应究竟是个啥？
输液反应是利妥昔单抗最常见的不良反应，但国内外的相关报道并不多见。典型的利妥昔单抗输液反应发生在第1次用药开始输液后的30-120分钟。
严重的反应可以有低氧血症、严重心血管不良事件、血管神经性水肿、支气管痉挛、肺部浸润、急性呼吸窘迫综合征、心肌梗死、心室颤动、心源性休克。
轻度的输液反应包括发热、寒战、乏力、面色发红、面色苍白、恶心、呕吐、心动过速、呼吸急促、呼吸困难及胸背部疼痛。
因此在本次研究中，预防性使用糖皮质激素能够减轻这种输液反应。而糖皮质激素的使用是否对本次研究结果有影响，还需要后续的进一步排查。
参考文献：
[1]Pam Harrison.Single Rituximab Injection Delays RA in High-Risk Patients.medsacpe.2016-7-17
[2]葛俊波.内科学.北京.人民卫生出版社.2013.808-814
[3]焦静.利妥昔单抗用于类风湿关节炎的治疗.Chin J Allergy Clin Immumol.2008.2(2):116-121