概述[1]
脑啡肽(Enkephalin，ENK)是20世纪70年代中期发现的一种内源性镇痛物质，包括亮氨酸脑啡肽(Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu，LEK)和甲硫氨酸脑啡肽(Tyr-Gly-Gly-Phe-Met，MEK)两种类型，镇痛活性很强。脑啡肽肽链较短、结构简单，化学合成容易实现。但由于未能解决其体内半衰期短和难以通过血脑屏障两大障碍，至今尚未能开发成为药物。
2005年，Arizona大学药学院进行了mPEG2000修饰脑啡肽类似物DPDPE([D-Pen2，D-Pen5]-ENK)的研究(TheAAPSJournal.Accepted：April19，2005)。药效和药代实验表明，PEG修饰的DPDPE明显提高了镇痛作用，并且在30min内脑组织中58.9％的125I标记PEG修饰的DPDPE未被酶解破坏。
根据已知蛋白类药物的PEG修饰研究和Arizona大学药学院的实验结论分析，脑啡肽经PEG化修饰后可以降低体内酶降解、延长半衰期；并且根据聚乙二醇独特的双亲理化性质，经适当分子量PEG修饰的脑啡肽可能通过血脑屏障。
分析蛋白类药物PEG修饰的既往研究资料，对同一被修饰对象，PEG修饰位点、共价连接PEG的数量及PEG的种类，都可能对修饰产物活性产生较大影响。并且，在被修饰物和PEG之间，PEG分子量越大，可能引起修饰产物的活性下降越多，被修饰物分子量越小则其活性部位被屏蔽的可能性越大。
根据以上分析，适当分子量PEG及种类的选择是保证有效延长被修饰物半衰期，增加被修饰物生物活性，同时避免被修饰物活性部位被较多屏蔽的首要因素。另一方面，Arizona大学药学院以脑啡肽类似物DPDPE氨基基团作为修饰位点的PEG修饰方案仍存在反应条件不易控制，以及影响修饰产物产率及纯度、增加合成(生产)成本等不利因素。
镇痛原理[3]
脑啡肽属于内源性的阿片肽类的镇痛物质,最早在猪大脑中发现,脑啡肽由前脑啡肽原经酶切加工出亮氨酸脑啡肽(LEK)和蛋氨酸脑啡肽(MEK),两者通过与相应受体结合发挥镇痛作用。20世纪80年代兴起了细胞镇痛,细胞镇痛指移植体外培养的细胞株或者自体细胞至中枢神经系统疼痛调节部位,使其持续分泌信号转导因子、镇痛蛋白等增加镇痛蛋白表达,从而发挥镇痛作用。安珂等实验发现人前脑啡肽原修饰的永生化大星形胶质细胞株移植能够成为“细胞微泵”,使其持续分泌和表达脑啡肽,达到镇痛的效果。
主要参考资料
[1] 陆以信, 吴静波, 易庆成, 汪范生, & 邹冈. . 脑啡肽的放射免疫测定. Acta Biochimica Et Biophysica Sinica(02), 13-23.
[2] 华小川, & 赖文莉. (2007). 脑啡肽及其与牙疼痛关系的研究进展. International Journal of Stomatology, 34(03), 412-415.
[3] 邹冈 易庆成 吴时祥 汪范生 俞月桂 季新泉 张祖暄 赵丹丹 陆以信. (1980). 脑啡肽在针刺镇痛中的作用:放射免疫测定. (5), 74-81.