概述[1]
磷酸氟达拉滨，化学名称9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2-氟腺嘌呤-5'-磷酸酯，用于治疗慢性淋巴细胞白血病。磷酸氟达拉滨的合成通常以鸟苷为起始物料，通过多步反应合成氟达拉滨，而后与三氯氧磷进行酯化反应得到。磷酸氟达拉滨，是一种抗代谢的氟化嘌呤核苷类似物，它对淋巴细胞有高度的选择性，它能够抑制处于静止期细胞DNA的修复及处于分裂期细胞DNA的合成，并且具有促进这些细胞凋亡的作用，已显示出良好疗效，目前被广泛的运用于治疗各种血液系统疾病，尤其是慢性淋巴细胞白血病。磷酸氟达拉滨是通过促进肿瘤细胞凋亡来提高疾病的缓解率。其促凋亡的方式主要是通过调节以下几种途径达到的：死亡受体途径，线粒体途径，P53，神经酰胺，Bcl一2家族及一些凋亡促进子和凋亡抑制子。
制备[1][3]
冻干粉针：
于配液罐中加入注射用水1530ml，配液罐温度为10℃，再加入50g磷酸氟达拉滨，充分搅拌后，加入适量5mol/L氢氧化钠溶液并搅拌，直至磷酸氟达拉滨完全溶解；再加入40g甘露醇，搅拌使药液成澄明溶液；用5mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH值至7.7，补加注射用水270ml，混匀。
向澄明溶液中加入活性炭5.4g，搅拌吸附30分钟后，用0.45μm微孔滤膜采用边脱碳边循环的方式过滤脱碳、0.2μm滤膜一次除菌过滤及0.2μm滤膜二次终端除菌过滤，所得滤液至药液瓶内，供灌装用。
滤液分装，每瓶含有磷酸氟达拉滨25mg，半加塞，放入冻干机中进行冷冻干燥，冷冻干燥分为预冻、一次干燥和二次干燥三个阶段；
预冻阶段：将搁板温度以将搁板温度以0.5℃/min的速度降至-3℃，保温0.5小时，再以0.72℃/min的速度降至-30℃，停止降温，保温1小时，缓慢升温至-5℃，保温1小时，再以0.72℃/min的速度降温至-45℃，继续保温4小时，抽真空至箱内真空度达10pa；
一次干燥阶段：搁板温度采用阶梯式升温，升温-保温交替进行，每升温10分钟，接着保温5分钟，升温的速率为0.34℃/min，待温度升至-3℃时，继续保温4小时；
二次干燥阶段：将搁板温度以0.55℃/min的速度升至18℃，保温1小时，搁板继续以0.2℃/min的速度升至40℃，待二次干燥中的制品的温度达35℃后，继续保温3小时。
整个冻干过程结束，全压塞，检测合格后出箱。
胶囊剂：
磷酸氟达拉滨溶
1.药效学特性解在pH6.0水溶液中，将此溶液在微晶纤维素小丸上包衣，最后将包 衣小丸外包胃溶防潮薄膜衣，增重0.3％，装入胶囊壳中即得。
药理作用[2]
本品为抗病毒药阿糖腺苷的氟化核苷酸类似物，即9－β－D－阿拉伯酸－呋喃基腺嘌呤（ara－A），可相对地抵抗腺苷脱氨基酶的脱氨基作用。
磷酸氟达拉滨被快速地去磷酸化成为氟达拉滨（2F－ara－A），后者可以被细胞摄取，然后被细胞内的脱氧胞苷激酶磷酸化后成为有活性的三磷酸盐2F－ara－ATP。该代谢产物可以通过抑制核苷酸还原酶、DNA聚合酶α、δ和Σ，DNA引物酶和DNA连接酶从而抑制DNA的合成。此外，还可以部分抑制RNA聚合酶Ⅱ从而减少蛋白的合成。
虽然对于2F－ara－ATP的作用机理在某些方面还不十分清楚，推断主要是通过影响DNA、RNA和蛋白质的合成而抑制细胞生长，其中抑制DNA的合成是其主要作用。另外，体外研究显示，慢性淋巴细胞白血病（CLL）的淋巴细胞用2F－ara－A处理后，出现广泛的DNA断裂和以凋亡为特征的细胞死亡。
安全性资料
1）全身毒性
在急性毒性研究中，高出治疗剂量两个数量级的单剂量磷酸氟达拉滨可以引起严重的中毒症状或死亡。与细胞毒药物所预测的一样，骨髓、淋巴器官、胃肠道粘膜、肾脏和男性性腺受到影响。在患者中，在接近所推荐的治疗剂量时（3—4倍）曾观察到严重的不良反应，其中包括重度神经毒性，并且部分可造成致命性的后果（见“药物过量”）。
高于临界剂量的磷酸氟达拉滨多次给药后的全身毒性研究也在快速增殖的组织中显示出预期的作用。随着用药剂量和用药时间的增加，形态学改变加重，但是一般认为观察到的改变是可逆的。原则上，已有的磷酸氟达拉滨治疗经验表明，其在人体具有相似的毒理学特点，尽管在患者身上曾观察到其他的不良反应，例如神经毒性（见“不良反应”）。
2）胚胎毒性
动物胚胎毒性研究结果表明，磷酸氟达拉滨有致畸的可能性。鉴于与其它主要是干扰分化过程的抗代谢药物一样，在动物致畸剂量和人体治疗剂量之间只有很小的安全范围，因此注射用磷酸氟达拉滨的治疗使用与其对人体的致畸作用相对风险有关。
3）潜在的遗传毒性，致癌性
对磷酸氟达拉滨的研究发现，在姐妹染色体交换实验中其可引起DNA损伤；在体外细胞遗传学实验中其可引起染色体的异常；在小鼠体内微核实验其可增加微核率。但是在基因突变的实验和雄性小鼠的主要致死实验却是阴性结果。因此，磷酸氟达拉滨的致突变可能性主要表现在体细胞，而不是在生殖细胞。
已知的磷酸氟达拉滨在DNA水平的作用和致突变实验的结果，使人们有理由推测磷酸氟达拉滨有致癌的可能性。由于注射用磷酸氟达拉滨治疗导致继发肿瘤风险增加的推测只能用流行病学资料加以证实，因此没有开展直接研究磷酸氟达拉滨致肿瘤作用的动物实验。
4）局部耐受性
静脉注射磷酸氟达拉滨的动物实验结果表明，在注射部位没有明显的局部刺激反应。甚至在注射部位不当的情况下，如静脉旁、动脉内和肌肉内注射含7.5mg/mL磷酸氟达拉滨的水溶液，也没有出现相应的局部刺激反应。
动物实验中，口服或静脉注射磷酸氟达拉滨后均观察到类似的胃肠道损害。这一发现支持磷酸氟达拉滨引起的肠炎是一种全身性作用的假设。
药代动力学[2]
1.氟达拉滨（2F－ara－A）血浆和尿液药代动力学
迄今已对静脉快速推注、短时间输注及继之连续静脉输注和口服磷酸氟达拉滨（2F－ara－AMP）后氟达拉滨（2F－ara－A）的药代动力学进行了研究。2F－ara－A在CLL和Lg-NHL患者中显示出相似的药代动力学特点。在肿瘤患者中，没有发现2F－ara－A药代动力学和治疗疗效之间存在明确的相关性。出现的中性白细胞减少症和红细胞压积改变提示，磷酸氟达拉滨的细胞毒性以剂量依赖的方式抑制造血。
1）分布和代谢
2F－ara－AMP是氟达拉滨（2F－ara－A）的水溶性前体药物，在人体内可以被快速定量地脱磷酸化为核苷酸2F－ara－A。另外一种代谢产物，2F－ara－次黄嘌呤在狗中是主要的代谢产物，而在人体中仅仅观测到微量。给CLL患者单次剂量输注2F－ara－AMP25mg/m2 30分钟，输注结束时，2F－ara－A达到平均血浆峰浓度3.5－3.7μM。输注第5个剂量后，相应的2F－ara－A浓度有中度的蓄积，输注结束时，平均血浆峰浓度达到4.4－4.8μM。在5天的治疗方案中，2F－ara－A血浆谷浓度增加了大约2倍。经过数个治疗周期后的2F－ara－A的蓄积可以被排除。高峰后水平下降分3个时相。初始相半衰期约为5分钟，中间相半衰期为1－2小时，终末相半衰期约为20小时。
通过2F－ara－A药代动力学研究之间的比较得出，2F－ara－A平均血浆总清除率（CL）是79ml/min/m2（2.2ml/min/kg），平均分布容积（Vss）是83l/m2（2.4l/kg），个体间的数据差异很大。静脉注射磷酸氟达拉滨后，2F－ara－A血浆浓度和血浆浓度时间曲线下面积（AUC）增加均与药物剂量呈线性关系，而半衰期、血浆清除率和分布容积保持不变，与提示有剂量线性关系的药物剂量无关。
2）清除
2F－ara－A主要靠肾脏排出，静脉注射剂量的40－60%通过尿液排出。在实验室动物中用 H－2F－ara－AMP进行的药物总出入量实验发现，从尿液中可以完全回收放射性标记物。
3）患者特点
肾功能不全的患者出现总清除率下降，说明需要减少药物的剂量。人体血浆蛋白的体外研究显示，2F－ara－A没有显著的蛋白结合倾向。
2.三磷酸氟达拉滨细胞内药代动力学
2F－ara－A能被主动转运到白血病细胞内，在细胞内它首先被再磷酸化为单磷酸盐，随后是双磷酸盐和三磷酸盐。三磷酸盐2F－ara－ATP是细胞内主要的代谢产物，也是目前已知的唯一有细胞毒作用的代谢产物。CLL患者白血病淋巴细胞中的2F－ara－ATP浓度达峰中位时间是4小时，峰浓度差异显著，中位值约为20μM。白血病细胞内的2F－ara－ATP水平远高于血浆中2F－ara－A的峰值，这表明药物在靶位点蓄积。白血病淋巴细胞体外培养实验显示，细胞外的2F－ara－A暴露（包括2F－ara－A的浓度和培养时间）与细胞内2F－ara－ATP的浓度呈线性关系。2F－ara－ATP从靶细胞清除的中位半衰期是15和23小时。
药物相互作用[2]
1.在一项临床研究中，磷酸氟达拉滨合用喷司他丁（脱氧柯福霉素）治疗难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）时，出现了高发生率的致命性肺毒性。因此，在使用本品时不推荐合用喷司他丁。
2.磷酸氟达拉滨的治疗效果会被双嘧达莫及其他腺苷吸收抑制剂所减弱。
主要参考资料
[1] [中国发明,中国发明授权] CN201110036856.0 一种磷酸氟达拉滨冻干粉针剂及其制备方法
[2] 注射用磷酸氟达拉滨说明书
[3] [中国发明] CN201210069049.3 一种含磷酸氟达拉滨的胶囊剂及其制备方法