概述[1]
阿帕鲁胺(Apalutamide)是由美国加利福尼亚大学研制的一种雄激素受体(AR)抑制剂，该药于2009年被授权给了美国Aragon制药公司。2018年2月，阿帕鲁胺获美国FDA批准上市，用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌(NM-CRPC)。前列腺癌是男性最常见的癌症，有研究表明近年来我国前列腺癌的发病率呈现明显持续增长的趋势，是严重影响我国男性健康的泌尿系恶性肿瘤。阿帕鲁胺可显著降低非转移去势抵抗性前列腺癌患者的疾病转移风险。因为阿帕鲁胺的积极疗效，研究一种更加稳定的阿帕鲁胺化合物对于阿帕鲁胺药物制剂的应用有积极作用。
药理机制[2]
阿帕鲁胺是AＲ抑制药，直接与雄激素的配体区结合。抑制AＲ核转位，与前列腺癌细胞的DNA链结合，阻止雄激素介导13种内源性基因组，包括PSA和跨膜丝氨酸蛋白酶(transmembraneproteaseserines，TMPＲSSs)，在前列腺癌细胞系对AＲ过度表达的基因转录。阿帕鲁胺也能削弱AＲ的核定位及前列腺癌细胞与DNA结合。主要代谢物N-脱甲基-阿帕鲁胺(AＲN000308)是药效较弱的AＲ抑制药在体外受体转录试验，其活性仅为阿帕鲁胺的三分之一。在CＲPC小鼠异种移植物模型试验中，喂饲阿帕鲁胺10mg·kg－1·d－1，能抑制肿瘤细胞的增殖，增加细胞凋亡，缩小肿瘤体积。
制备[1]
阿帕鲁胺制备如下：
1）1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸的制备(1)
反应瓶中投入9.28g2-氟-4-溴-N-甲基苯甲胺酰胺(0.04mol)、9.1g1-氨基环丁基羧酸盐酸盐(0.06mol)、16.6g碳酸钾(0.12mol)、1.55gCuI(0.008mol)、60mLDMF，并用室温下氩气保护抽真空3次，室温搅拌30min，氩气置换，加热到110℃反应，溶液快速呈绿色，约2h后出现灰色悬浮固体，9h后点板，原料反应完全。冷至室温后加入乙酸乙酯100mL/水200mL，搅拌30min，分液。取水层，用37％柠檬酸水溶液110mL将水层pH调至4，有固体析出，冰水浴搅拌1h后，抽滤，干燥，得7.6g1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸，收率71.3％，液相检测纯度97.2％。熔点：222.3-225.8℃。
2）1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸甲酯的制备(1)
反应瓶中投入5.3g1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸(0.02mol)、3.3g碳酸钾(0.024mol)、40mLDMF，室温搅拌30min，加入3.4gCH3I(0.024mol)，加热到40℃反应2h，原料反应完全。向反应物中滴加80mL水，加完后30℃搅拌1h，抽滤，水洗2次。固体用水打浆20min，抽滤，干燥，得5.1g白色固体状1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸甲酯，收率91％，液相检测纯度98.2％。熔点：184.7℃(dec.)。
3）阿帕鲁胺的制备(1)
反应瓶中投入2.0g1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸甲酯(0.0071mol)、3.3g2-氰基-3-三氟甲基-5-异硫氰基吡啶(APAL-008，0.0142mol)、和2mLDMSO、4mL乙酸乙酯，氩气保护，加热至85℃，反应8h结束。加60mL乙酸乙酯、60mL水分液，有机相干燥浓缩得褐色的固体6.1g。该固体加入17mL异丙醇，回流10min，而后室温搅拌，析出大量固体，抽滤，烘干，得2.3g类白色固体状阿帕鲁胺，收率68％(理论产量3.4g)，液相纯度98.1％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.11(d，J＝2.0Hz，1H)，8.37(d，J＝2.4Hz，1H)，8.35(dd，J＝11.2，2.4Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.19(dd，J＝11.2，1.6Hz，1H)，6.76(m，1H)，3.11(d，J＝4.4Hz，3H)，2.80–2.70(m，2H)，2.64–2.53(m，2H)，2.35–2.22(m，1H)，1.80–1.70(m，1H)。ESI-MS(m/z)478.2[M+H]+，955.2[2M+H]+，583.3[2M+Na]+。HPLC：色谱柱：InertSustainC18(250mm×4.6mm×5μm)；检测条件：220nm；流速：0.8mL/min；温度：30℃；注射量：1μL；溶剂：甲醇，浓度：0.2mg/mL；运行时间：15min；流动相A：水，流动相B：甲醇/三乙胺＝100：0.1；洗脱梯度：流动相A/流动相B＝10/90：tR＝4.089min，纯度：98.1％。
主要参考资料
[1] CN201910892365.2一种阿帕鲁胺化合物及其药物制剂
[2] 治疗前列腺癌新药———阿帕鲁胺(apalutamide)
[3] CN201711474542.2一种阿帕鲁胺的合成方法及中间体