网站主页 >> 氟米龙醋酸酯 >> 新闻专题 >> 正文

氟米龙醋酸酯的制备

发布日期:2020/4/17 10:23:01

概述[1]

氟米龙(Fluorometholone),化学名为9α-氟-11β,17a-二羟基-6a-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮,是一种糖皮质激素药物,抗炎作用很好,可以用于皮肤、眼睛等部位,广泛应用于皮炎、湿疹、炎症性眼疾。临床研究显示,氟米龙对眼压没有影响,效果好于地塞米松。氟米龙衍生物氟米龙醋酸酯用于滴眼液上,比波尼松龙醋酸酯抗炎效果要好,而且是长效作用,药效持续时间达到3小时以上。氟米龙及其衍生物有很好的抗炎作用,在眼科医学上,有重要的应用。

制备[1]

(1)脱氯反应:四口瓶中加入350ml(275.8g)的丙酮,50g的式Ⅱ所示化合物,15g的锌粉,75ml(78.7g)的冰乙酸,升温至回流温度反应6.5h;TLC跟踪反应,待反应结束后,体系降温至35℃以下,加入350ml(463.8g)的二氯甲烷,过滤,滤饼用少量二氯甲烷洗涤;滤液蒸至糊状,加入250g的水,室温下搅拌1h,抽滤,水洗至中性后烘干,得到42g的式Ⅲ所示化合物,收率92.8%,纯度为95.7%(HPLC)。HR-ESI-Ms(M+H):329.2;

(2)酯化反应:四口瓶中加入100ml(150g)的三氯甲烷,40g的式Ⅲ所示化合物,32g的乙酸酐,2g的对甲苯磺酸,升温至回流温度反应3h,TLC检测反应完毕;将反应液冷却至室温,加入100ml(79.2g)的甲醇,然后加入16ml(18.9g)的浓盐酸,升温至35~40℃下反应2h,TLC检测反应完毕;用碳酸钠溶液调节体系至中性,体系减压浓缩溶剂,蒸至糊状,加入200g的水,室温下搅拌1h,抽滤,水洗至中性后烘干,得到41g的式Ⅳ所示化合物,收率90.9%,纯度为96.9%(HPLC)。

(3)次甲基化反应:四口瓶中加入80ml(71.2g)的四氢呋喃,40g的式Ⅳ所示化合物,40ml(31.6g)的乙醇,40ml(35.6g)的原甲酸三乙酯,1g的对甲苯磺酸,升温至35~40℃反应4h,TLC检测基本反应完毕;然后加入16ml(15.8g)的N-甲基苯胺,16ml(17.6g)的甲醛,于35~40℃下反应2h,TLC检测反应完毕;将反应液冷却至室温,加入80ml(94.4g)的浓盐酸至体系pH为1.5,室温下水解反应4h,TLC检测反应完毕;滴入200g的水,室温下搅拌1h进行水析,抽滤,水洗至中性后烘干,得到34g的式Ⅴ所示化合物,收率82.3%,纯度为93.7%(HPLC);

(4)氢化反应:四口瓶中加入175ml(165.9g)的二甲基甲酰胺,35g的式Ⅴ所示化合物,35ml(28.4g)的环己烯,3.5g的10%钯碳,氮气置换2次,升温至100~105℃并在该温度下反应3h,降温至60℃左右,趁热过滤,洗涤滤饼;滤液减压浓缩掉50%,将剩余液冷却至室温,加入14ml(16.5g)的浓盐酸,升温至30~35℃下反应5h,滴入饱和碳酸氢钠溶液调节至中性,室温下搅拌1h,抽滤,水洗至中性后烘干,得到28g的式Ⅵ所示化合物,收率79.6%,纯度为91.6%(HPLC);

(5)发酵脱氢反应:先将培养基于110~120℃下灭菌;然后将节杆菌种接种到培养基中,于28~30℃下培养28h,其中,培养基的pH值为7,培养基由玉米浆1wt%、葡萄糖0.6wt%、蛋白胨0.4wt%、磷酸二氢钾0.4wt%、其余为水组成;将溶解于二氧六环的式Ⅵ所示化合物投入5L的发酵罐中,投料浓度为3wt%,并于30~32℃下发酵46h,HPLC跟踪,待转化完成后,温度升至80℃终止发酵;发酵液抽滤,菌丝体使用乙酸乙酯提取,浓缩乙酸乙酯,得到式Ⅶ所示化合物,收率76%,纯度为95.8%(HPLC),HR-ESI-Ms(M+H):383.2;

(6)环氧反应:四口瓶中加入500ml(394g)的丙酮,50g的式Ⅶ所示化合物,10g的水,冷却至0~5℃,加入3ml(5.3g)的高氯酸,然后分5次加入30g的二溴海因,每次间隔0.5h,加毕,于0~5℃下保温反应3h,TLC检测基本反应完毕,得到上溴物;滴入45g的20%氢氧化钠水溶液,滴毕,于0~5℃下保温反应2h,TLC检测反应完毕;滴入冰乙酸调节至中性,减压浓缩掉丙酮溶剂,加入100g的水,室温下搅拌1h,抽滤,水洗至中性后烘干,得到46g的式Ⅷ所示化合物,收率88.3%,纯度为97.2%(HPLC),HR-ESI-Ms(M+Na):421.2;

(7)开环反应:四氟反应瓶中加入120ml(150.9g)的氢氟酸水溶液(70wt%),冷却至-25~-20℃,分批次缓慢加入40g的式Ⅷ所示化合物,加毕,于-25~-20℃下反应3h,TLC检测反应完毕;滴入30wt%氢氧化钾水溶液,调节体系pH=7,析出大量固体,于0~5℃保温搅拌1h,抽滤,水洗至中性后烘干,得到35g的式Ⅸ所示化合物(也即氟米龙醋酸酯),收率83.3%,纯度为98.3%(HPLC)。

主要参考资料

[1] [中国发明] CN201911136367.5 氟米龙及氟米龙醋酸酯与制备方法

免责申明

ChemicalBook平台所发布的新闻资讯只作为知识提供,仅供各位业内人士参考和交流,不对其精确性及完整性做出保证。您不应以此取代自己的独立判断,因此任何信息所生之风险应自行承担,与ChemicalBook无关。如有侵权,请联系我们删除!

欢迎您浏览更多关于氟米龙醋酸酯的相关新闻资讯信息