背景及概述[1]
4-氯-6-溴烟酸甲酯是一种有机中间体，常用于各种医药产品合成中，可由2-溴吡啶-4-胺通过三步反应制备得到。
制备[1]
第1步 2-溴-5-碘吡啶-4-胺的合成
向2-溴吡啶-4-胺（15.0g，86.7mmol）和乙酸钠（14.2g，173.4mmol）在冰醋酸（150mL）中的溶液中添加一氯化碘（4.9mL，95.4mmol）在冰醋酸（70毫升）中溶液。在70℃加热18小时后，将反应冷却至室温并倒入水（800mL）中。水溶液用EtOAc分配两次。合并的有机层用饱和Na2CO3水溶液，饱和Na2S2O3水溶液和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。将有机层过滤并真空浓缩，并将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化（庚烷中10-60％EtOAc的溶剂梯度）。标题化合物（8.9g，34％）。LCMS（ESI）：[M+H]+＝300.0。1HNMR（400MHz，DMSO-d6）：δ8.16（s，1H），6.77（s，1H），6.50（s，2H）。
第2步 2-溴-4-氯-5-碘吡啶的合成
在50℃搅拌下，向2-溴-5-碘吡啶-4-胺（125g，418mmol）和氯化铜（I）（61.0g，622mmol）的乙腈（1.5L）溶液中，逐滴滴加亚硝酸叔丁酯（86.0g，835mmol）。将所得溶液加热至回流1小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。通过快速色谱在硅胶上纯化粗产物（溶剂梯度为1-10％EtOAc的石油醚溶液）得到为黄色固体的标题化合物（96g，72％）。
第3步 4-氯-6-溴烟酸甲酯的合成
将2-溴-4-氯-5-碘吡啶（30.0g，94.2mmol），MeOH（500L），三乙胺（28.6g，282mmol）和乙酸钯（2.10g，9.35mmol）（II）放入2L压力罐反应器中。将所得溶液在60℃下在CO（1-2atm）的气氛下搅拌。18小时后，将反应冷却至室温，过滤并真空浓缩。通过快速色谱在硅胶上纯化粗产物（溶剂梯度为2-20％EtOAc的石油醚溶液）。为白色固体的4-氯-6-溴烟酸甲酯（11g，47％）。LCMS（ESI）：[M+H]+＝250。1HNMR（300MHz，DMSO-d6）：δ8.14（s，1H），7.64（s，1H），3.98（s，3H）。
参考文献
[1]J.Med.Chem.2014,57,23,10176–10191