3-氯-4,5-二氟苯甲酸的制备

2020/8/20 9:30:39

背景及概述[1][2]

含氟芳香族化合物主要用作农药、医药等生理活性化合物的中间体,具有很好的热稳定性及较高的脂溶性。例如,用作除草剂、杀菌剂、抗肿瘤药物、抗老年痴呆症药物、功能染料等等。因为氟本身活性很高,在反应中很难控制,尤其是在特定的位置上引进分子时难度更大,所以含氟有机物的制备仍是一个很有挑战性的研究领域。本化合物3-氯-4,5-二氟苯甲酸是一种用途日益广泛的中间体,是常用的合成液晶化合物、医药化合物以及农药化合物的中间体。


3-氯-4,5-二氟苯甲酸

制备[2]

方法一:

在1L瓶中加入300ml THF(分子量72.11,密度0.8892,3.7mol)、10%丁基锂溶液0.39mol(250g)和2,2,6,6-四甲基哌啶(0.39mol 56g),在-10℃下滴加3-氯-4,5-二氟苯(99.8%)0.3mol(58g)(溶剂与3-氯-4,5-二氟苯的摩尔比为12.3∶1),搅拌约30min,冷却至-90℃通CO2气体,通到饱和。CO2饱和后开始自然升温度。升至内温为-10℃时加400ml稀盐酸,到PH<1,分出了上层有机层,水层用乙醚萃取,有机层经水洗,干燥,蒸除溶剂,得到产品71克,产品为米黄色。经重结晶后,得到59克白色产品3-氯-4,5-二氟苯甲酸,HPLC含量99.4%,原料到产品的摩尔收率=88.9%。

方法二:

于反应容器中加入3-氯-4,5--二硝基甲苯,水,调节pH值到7,搅拌加热至75℃。分批加入高锰酸钾、硫酸镁和相转移催化剂。加入完毕后继续在恒温下搅拌反应3小时。趁热过滤,热水洗涤滤饼。合并滤液,用35%的盐酸酸化至pH值2-3,有大量白色沉淀待晶体析出完全后抽滤,洗涤,重结晶,干燥得白色晶体为3-氯-4,5-二硝基苯甲酸。3-氯-4,5-二硝基甲苯与高锰酸钾的物质的量的比为2.4:1。该步骤的产品收率为90.7%。

于反应容器中加入N,N-二甲基甲酰胺,加热至100~110℃,预热0.5~1h。在搅拌下加入已干燥的无水氟化钾,保持温度预热0.5-1h。尔后迅速地将3-氯-4,5-二硝基苯甲酸和十六烷基三甲基溴化铵一次加入反应容器,继续加热至120℃,保持温度并继续搅拌反应。回流反应7h后,蒸馏回收溶剂,再将反应液用水蒸气蒸馏。收集的馏分为白色乳状液,静置一段时间后油状的目的馏分基本沉于底部,倾去上部的白色清液,油状物冷却析出白色结晶得粗产物;对粗产进行重结晶,抽滤,洗涤,干燥得白色晶体为3-氯-4,5-二氟苯甲酸。3-氯-4,5-二硝基苯甲酸与氟化钾的物质的量的比为2.7:1。该步骤的产品收率为72.4%。

方法三:

向反应瓶中加入961g浓硫酸(9.816mol)和160g4,5-二氟苯甲酸(1.014mol),降温至0℃,分批加入189.5g氯代丁二酰亚胺(1.066mol),在20-25℃保温8小时,加入1283g水淬灭,过滤干燥,得粗品240g(HPLC%:95.9%,其中二溴物1.8%);加入640g甲醇(19.97mol)中回流反应5小时,减压蒸馏除除溶剂后收集80℃馏分;将此中间体加入20%氢氧化钠水溶液242g(1.2mol)中回流10小时,10%盐酸540g(1.48mol)酸化,过滤,干燥得195g白色固体3-氯-4,5-二氟苯甲酸,收率80%,HPLC%:99.7%。

主要参考资料

[1] 钱旭红, 陈卫东, 曹 松, & 唐秀红. (2009). 4-氯-2,5-二氟苯甲酸的制备方法.

[2] 张翠娥, 陈兴泉, 李志斌, & 刘鸿. (2003). 2-氯-4,5-二氟苯甲酸的合成工艺. 应用化工, 32(001), 39-41.

[3] 赵昊昱. (2011). 3-氯-2,4-二氟苯甲酸的合成. 化学世界, 052(008), 491-493.

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