乙酰唑胺杂质D欧州药典名：Acetazolamide Impurity D，化学名：5‑氨基‑1,3,4‑噻二唑‑2‑磺酰胺，CAS：14949‑00‑9，白色至浅黄固体粉末；微溶于甲醇、DMSO；由乙酰唑胺水解脱乙酰生成，为药典规定特定杂质；2‑8 ℃干燥避光保存。乙酰唑胺杂质D是乙酰唑胺药典指定对照杂质，用于原料药及制剂有关物质检测；本身具备碳酸酐酶抑制活性，可用于药理模型研究，是药物质量控制的重要参比标准品。
有机应用
在0ºC下向化合物3D（6.10g，18.6mmol，1当量）在2‑MeTHF（30mL）中的溶液中添加DMF（286μL，1.86 mmol，0.1当量）和SOCl2（5.38mL，37.2mmol，2当量）。将混合物在25ºC下搅拌1h并且在减压下浓缩。在0ºC下将在DMF（20mL）中的残余物逐滴添加到乙酰唑胺杂质D（8.04g，44.6mmol，1.2当量）和吡啶（9.0mL，112mmol，3当量）在DMF（20mL）中的溶液中。将溶液在15ºC下搅拌1h并且将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用H2O（120ml）在15ºC下磨碎20min以得到呈白色固体的中间体3（10.3g，85%产率）；LCMS[M+H]: 327.0; 1HNMR(400MHz,DMSO‑d6)：δ12.83(s,1H),8.32(s,2H),3.08(d,J=1.1Hz,1H),2.03‑1.94(m,4H),1.88‑1.66(m,6H)[1]。
在0ºC下向化合物5B（1.52g，9.99mmol，1当量）在DCM（5mL）中的溶液中添加DMF（77μL，999μmol，0.1当量）和草酰氯（870μL，9.99mmol，1当量）。将反应混合物在20ºC下搅拌30min并且在减压下浓缩。将油状物吸收在DMF（5mL）中并且在0ºC下添加到乙酰唑胺杂质D（1.80g，9.96mmol，1当量）和吡啶（804μL，9.96mmol，1当量）在DMF（3mL）中的溶液中。将溶液在20ºC下搅拌4h，用EtOAc（100mL）稀释并且用H2O（3×50mL）萃取。将合并的有机层用盐水（2×30mL）洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过从H2O（10mL）中重结晶进一步纯化以得到呈白色固体的中间体5（3.03g，97%产率）；LCMS[M+H]: 315.1;1HNMR(400MHz,DMSO‑d6)δppm12.98(s,1H),8.31(s,2H),2.73(s,1H),2.31(brdd,J=12.9,2.0Hz,2H),1.84‑2.02(m,4H),1.23‑1.52(m,4H)[1]。
参考文献
[1] 雷泽比奥股份有限公司. 靶向碳酸酐酶IX的放射性药物组合物及其用途:CN202480045251.3[P]. 2026-01-30.