背景及概述[1]
(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃用于晚期非小细胞肺癌的一线治疗及HER2阳性的晚期乳腺癌患者原料药阿法替尼的中间体。
制备[1-2]
报道一、
一种(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃的合成方法，包括以下步骤：
（1）将250g（1.86mol）L-苹果酸、500ml甲醇加入1000ml四口反应瓶中，开启搅拌，加入20g（0.1mol）浓硫酸，加料完毕，开冷凝水，油浴75℃，回流下反应2h，取样送气相检测反应完全，降至室温后加入碳酸钠调节pH至8，减压脱去甲醇，加入100ml水，水相用二氯甲烷萃取3次，每次100ml，第三次萃取后水相检测是否已萃取干净，如未萃取干净，则用100ml二氯甲烷再萃取一次，合并有机相，减压脱除溶剂，蒸出277gL-苹果酸二甲酯，收率为92%；
（2）将100ml四氢呋喃加入500ml四口反应瓶中，开启搅拌下加入4.663g（0.123mol）硼氢化钠，开冷凝水，然后将10g（0.0617mol）L-苹果酸二甲酯缓慢滴至反应瓶中，滴毕，油浴升温回流，回流下将20ml甲醇滴加至反应液中，滴毕，回流搅拌2h，取样检测反应完全，降至室温，得混合液，然后将500ml无水乙醇加入1000ml四口反应瓶中，开启搅拌，将混合液倒入无水乙醇中，缓慢滴加15g（0.15mol）磷酸，室温搅拌25min，过滤，滤饼用无水乙醇淋洗3次，每次20ml，合并有机相，减压脱去溶剂，得到5.8g手性1,2,4-丁三醇粗品，收率为90％；
（3）将得到的手性1,2,4-丁三醇粗品加入减压蒸馏装置中，升温至120℃自身反应，减压蒸出(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃与水的混合物，然后将混合物在76℃的温度下减压脱水，得到2.4g(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃，收率为45%，光学纯度>99%ee（由手性气相色谱确定）。
报道二、
制备L-苹果酸二甲酯2：取30gL-苹果酸(0.224mol)溶于90ml甲醇中，冷却至-10℃，搅拌下滴加39ml二氯亚砜(0.55mol)，1.5h滴加完。室温下搅拌4h，再加热回流1h停止反应。减压浓缩，加入125ml20％的碳酸钠溶液，调节pH＝7。用乙酸乙酯萃取3次，每次100ml。合并乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到无色油状液体33.68g，产率93％。
制备丁三醇3：32.4gL-苹果酸二甲酯(0.2mol)溶于100ml甲醇中，加入8.48g硼氢化钾(0.16mol)和17g氯化锂(0.4mol)，加热回流。以后每20min补加4.24g硼氢化钾(0.08mol)，共加5次。加毕继续回流3h，TLC检测无原料点，停止反应。将大量的固体先过滤除去，滤液用硫酸调节PH值至3，将析出的固体再次过滤除去，减压浓缩。将所得到的固液混合物再用20ml乙酸乙酯和20ml乙醇稀释、搅拌、过滤。滤液减压浓缩得21g黄色粘稠状液体。
制备(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃4：将上一步所得粗品加入一水合对甲苯磺酸2g(0.01mol)，加热溶解并继续升温至200℃。减压分馏(87℃/22mmHg)，收集黄色油状液体7.6g，两步产率43％。
参考文献
[1][中国发明]CN201710564259.2一种(S)-3-羟基四氢呋喃的合成方法
[2][中国发明,中国发明授权]CN200610036592.8一种合成S-(3)-羟基四氢呋喃的方法