背景及概述[1]
3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮又叫2-(3,4-二甲基苯基)-1,2-二氢-5-甲基-3H-吡唑-3-酮，是一种医药中间体，可用于制备爱曲伯帕。爱曲伯帕于2008年11月获得FDA批准在美国上市，用于治疗经糖皮质激素类药物、免疫球蛋白治疗无效或脾切除术后慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)患者。2012年11月19日批准小分子血小板生成素受体激动剂eltrombopag（商品名:Promacta）用于慢性丙型肝炎患者的血小板减少症治疗。
制备[1]
室温下，混合100g(578mmol)3.4-二甲基苯肼盐酸盐和600ml无水乙醇，分批加入62.8g(923mmol)乙醇钠，搅拌1小时至物料全部溶解。升温至40度，缓慢滴加84g(646mmol)乙酰乙酸乙酯，搅拌30分钟。开加热至回流状态，保温反应24小时至TLC跟踪反应至无原料点。停止加热，体系减压去除大部分乙醇溶剂。所得褐色粘稠液体。加入300ml乙酸乙酯，再分批加入300ml自来水，充分搅拌均匀，分液萃取，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥除水。减压旋除溶剂，得到淡黄色油状固体，加入400ml甲基叔丁基醚分散体系。过滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗，鼓风干燥得到3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮91g(450mmol)类白色粉末状固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.30(brs,1H),7.49(d,1H),7.43(dd,1H),7.14(d,1H),5.31(s,1H),2.20(s,3H),2.22(s,3H),2.08(s,3H)。
应用[1]
爱曲伯帕的制备：在冰水冷却下，混合20g(87mmol)3′-氨基-2′-羟基联苯-3-羧酸和300ml1M的盐酸溶液，降温至0-5度。缓慢滴加6.4g亚硝酸钠(93mmol)和100ml水的溶液，保温反应1小时。然后一次性加入18g(89mmol)3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮，再加入400ml乙醇，搅拌均匀，保持体系温度在0-5度。分批加入36g(428mmol)碳酸氢钠，使得最终的体系pH维持在7.5-8.0。撤出冰浴，自然升温至室温，保温反应24小时。抽滤，滤饼用水淋洗得到红褐色固体。所得固体混合于600ml水中，剧烈搅拌下用5%的稀盐酸调节体系pH值到1-2。继续搅拌2小时，抽滤，滤饼用5%的稀盐酸洗涤，并在常压下干燥得到爱曲伯帕。
参考文献
[1][中国发明]CN201310712258.X一种爱曲伯帕的合成方法