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琥珀酸去甲文拉法辛的制备

发布日期:2020/10/14 11:52:51

背景及概述[1]

琥珀酸去甲文拉法辛(Desvenlafaxinesuccinate,商品名为Pristiq),化学名为RS-4-[2-二甲氨基-1-(1-羟基环己基)乙基]苯酚琥珀酸盐一水化物;英文名为RS-4-(2-(dimethylamino)-1-(1-hydroxycyclohexyl)ethyl)phenolsuccinatehydrate。该药是由美国Wyethphainsinc公司生产,2008年2月29日经美国FDA批准上市,是一种5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂,是文拉法辛的主要活性代谢物,主要用于治疗重症抑郁性障碍(MDD)。

制备[1]

化合物式III的合成

室温下,向3L反应瓶中加入化合物式II(81.69g,0.60mol),1200mL丙酮,搅拌溶解。向其中加入K2CO3(265.36g,1.92mol)搅拌,缓慢滴加(112.88g,0.65mol)溴化苄,升温回流1h,原料反应完后冷却至室温抽滤,滤饼用适量丙酮洗涤,旋干滤液,50℃鼓风干燥得到化合物式III134.7g,收率99%。

化合物式IV的合成

向3L反应瓶中加入化合物式III(67.9g,0.30mol),CuBr2(147.4g,0.65mol),0.9L二氯甲烷,1.35LEA,升温回流,反应完全后冷却抽滤,滤饼用200mL二氯甲烷洗涤。合并滤液,滤液用盐酸洗涤后,再用水洗涤2次,干燥,旋干,50℃鼓风干燥过夜。得化合物式IV粗品89.43g,收率98%。向1L三口圆底烧瓶中加入89.43g化合物式IV(粗),异丙醇重结晶,抽滤,滤饼用45℃鼓风干燥。精制品84.9g,收率95%。

化合物式V的合成

向250mL圆底烧瓶中加入化合物式IV(36.6g,0.12mol),120mL乙醇搅拌。向其中缓慢滴加39mL二甲胺水溶液(33%),滴毕,搅拌至原料反应完。旋干溶剂和水,向其中加入乙醇,冰水浴下,向其中缓慢滴加12mL氢溴酸。25℃保温搅拌30min后旋干溶剂和水,向其中加入70mL二氯甲烷溶解后用无水硫酸钠干燥,旋干溶剂后,向其中加入60mLEA回流30min,冰水浴搅拌30min。抽滤,45℃鼓风干燥,得精制品化合物式V41.1g,收率98%。

化合物式VI的合成

向500mL圆底烧瓶中加入化合物式V(41g,0.12mol),205mL乙醇冰水浴下,向其中加入NaOH(9.36g,0.23mol),搅拌30min后,向其中分批加入NaBH4(8.88g,0.23mol)。升至室温下搅拌4h原料反应完。旋干溶剂,向其中加入60mL水,120mL二氯甲烷,搅拌,分液,水相用120mL二氯甲烷萃取2次。合并有机相,旋干。粗品31.0g,收率98%。将31g粗品溶于180mL乙醇中,冰水浴下,向其中缓慢滴加16mL浓盐酸至pH=1-2,室温搅拌30min。旋干溶剂,45℃鼓风干燥。得化合物式VI粗品31.2g,收率89%。向250mL圆底烧瓶中加入31.2g化合物式VI粗品,78mL乙酸乙酯,升温回流至溶解,自然降至室温,抽滤,滤饼用适量EA洗涤。精制品29.3g,收率94%。

化合物式VII的合成

向500mL圆底烧瓶中加入(24g,0.078moL)化合物式VI,240mL甲苯,冰水浴下,向其中加入氯化亚砜(10.2g,0.086mol),升温到60℃反应4h,降温,25℃左右搅拌2h,抽滤,用30mL甲苯洗涤滤饼,烘干,得到灰白色产品化合物式VII22.4g,收率88%。

化合物式VIII的合成

向圆底烧瓶中加入化合物式VII(21g,0.064mol),200mL甲苯,三乙胺(7.21g,0.071mol),搅拌3h,抽滤,用少量甲苯洗涤;向500mL三口瓶中加入上述甲苯溶液,降温到-80℃,缓慢滴加35mL正丁基锂(2.5mol/L),滴完保温搅拌0.5h,缓慢滴加9.48g环己酮,滴完反应4h,缓慢升至室温,加入饱和氯化铵猝灭反应,用1mol/L氢氧化钠调节pH=9左右,EA萃取,旋干,粗品用乙醚打浆,烘干得化合物式VIII19.56g,收率86%。

化合物式IX的合成

将化合物式VIII(10g,0.028mol)溶解在150mLTHF中,加入1g10%的湿钯碳,通入氢气,1.SMPa下室温反应5h,抽滤,旋干得白色固体化合物式IX6.83g,收率92%。

化合物式I(琥珀酸去甲文拉法辛)的合成

氮气保护下,向三口烧瓶中加入化合物式IX(4g,0.015mol),丁二酸(1.85g,0.015mol),100mL丙酮/水=71/19的混合溶剂,升温回流3h,降至室温转移到冰水浴下析晶,抽滤,40℃烘干,得5.13g白色固体化合物式I(琥珀酸去甲文拉法辛),收率85%。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN201410460661.2一种琥珀酸去甲文拉法辛的合成方法

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