在WHO全球病原微生物优先级的名单中，耐万古霉素肠球菌（vancomycin-resistant enterococci，VRE）是先的，提示MDR肠球菌是一个严重的威胁。
粪肠球菌（E. faecalis）和屎肠球菌（E. faecium）均具有复杂的敏感谱，可以导致危重患者的感染。
天然耐药
肠球菌的敏感谱不好。
肠球菌表达特异性的青霉素结合蛋白(pbp5)，在外表面和β内酰胺类药物亲和性差，因此对β内酰胺类药物低水平耐药。
肠球菌膜的通透性低，阻挡大分子，对氨基糖苷类中度耐药。
对头孢菌素和克林达霉素高度耐药。
除了最近的头孢菌素如头孢洛林酯（ceftaroline）对粪肠球菌有活性，其他头孢菌素类对肠球菌均无活性。
当应用头孢霉素作为协同用药，其本身没有作用。
2017年欧洲分离的肠球菌中30%对氨基糖苷类药物表达高水平耐药，主要是通过核糖体靶向修饰或产生氨基糖胺修饰酶。
通过联合β内酰胺类细胞壁破坏和氨基糖苷类药物可以克服中度耐药。
但是这种协同机制对于高水平耐药无效。
获得性耐药
万古霉素
在美国和欧洲，VanA操纵子是VRE的主要机制，占2017年欧洲分类的15%。
它环绕vanZ基因，对替考拉宁也产生耐药。
在VanB操纵子中没有这个基因，主要是在澳大利亚出现。
住院时间长、转入ICU、慢性肾衰竭透析、腹部外科手术、侵入性装置、应用万古霉素、美罗培南、氟喹诺酮和头孢曲松都是VRE定植的危险因素。
手卫生是预防VRE播散的有效方法。
除了染色体耐药之外，糖肽和其他耐药基因定位于可移动遗传元件，造成快速传播。
VRE定植可以存在数月至数年，定植患者感染率为10%，免疫抑制患者感染率可达35%。
对于VRE和高水平耐药的肠球菌，有效的治疗手段很少，包括：达托霉素、利奈唑胺和替加环素。
达托霉素
肠球菌对达托霉素有不同的耐药机制，
粪肠球菌是靶向部位的改变，屎肠球菌通过静电膜斥力（electrostatic membrane repulsion），但均与多发突变相关。
达托霉素耐药株的地域分布差异大，总体发生率低。
临床意义还很难评估，折点正在修正。
可能低剂量的达托霉素（6 mg/kg）使药物的游离浓度在突变选择窗内，有利于耐药突变。
因此有提出高水平的达托霉素(10-12 mg/kg)预防耐药的出现。
联合应用β内酰胺类和达托霉素具有协同作用，可以逆转或延缓达托霉素耐药的出现。
体外研究显示头孢洛林的协同作用最高，优于其他的β内酰胺类药物，包括氨苄西林和碳青霉烯类药物。
需要进一步评估这些方案的安全性和有效性。
其他的组合如磷霉素、头孢托罗（ceftobiprole）、利福平，以及替加环素联合达托霉素或β内酰胺类也有很有希望。
利奈唑胺
对利奈唑胺的耐药通过靶向修饰，对突变的23S基因拷贝数量成比例增加的最低抑菌浓度，即对暴露于利奈唑胺相关的数量（基因-剂量效应），但发生率<1%。
既往应用利奈唑胺和β内酰胺类药物，血液肿瘤病房住院和既往外科手术史是利奈唑胺耐药的危险因素。
对于达托霉素为临界MIC或耐药的肠球菌血流感染，利奈唑胺仍是一个有效的选择。
恶唑烷酮类（Oxazolidinones）药物和其他抗菌药物的协同活性不佳。
替加环素
有报道替加环素耐药，但发生率低于0.5%。
替加环素是MDR肠杆菌的一个选择，但是应该作为挽救治疗，因为FDA2010年提出的安全性考虑。
对于ICU的危重患者，报道高剂量替加环素（100mg，BID）治疗革兰阴性菌感染有效，但是针对肠杆菌的报道少见。
治疗选择
腹腔内感染（Intra‑abdominal infections，IAI）
对于社区的IAI，除非存在严重感染或MDR的危险因素，否则经验治疗不覆盖肠球菌。
对于术后或院内获得性感染，建议经验性覆盖肠球菌。
免疫抑制、严重脓毒症、MDR肠球菌危险因素、是需要进行强有力治疗的高危人群。
氨苄西林用于敏感的肠球菌。
万古霉素和替考拉宁（teicoplanin）用于氨苄西林不敏感的菌株。
VRE的患者，达托霉素和利奈唑胺均有效。
因为安全性的考虑，替加环素仅用于其他药物不可使用时。
必须监测药物相关肝损伤。
感染灶控制是最基本的，需要迅速解决。
血流感染（Bloodstream infections，BSI）
屎肠球菌是最常见的分离菌。
装置移除和转移性感染的识别是最重要的治疗策略，再联合抗菌药物治疗。
利奈唑胺和达托霉素是VRE的一线治疗。
两项meta分析显示于利奈唑胺相比，应用达托霉素(6 mg/kg)后的30天病死率显著增加，但进一步的研究结果相反。
原因可能在于高剂量的达托霉素疗效增加。
最近的研究对比了高剂量和常规剂量达托霉素，以及利奈唑胺用于VRE BSI的效果。
结果显示高剂量达托霉素和利奈唑胺组的生存率和细菌清除率（外周血定量PCR法）相似，均优于低剂量达托霉素组。
当用达托霉素治疗屎肠球菌BSI时，MIC为3-4mg/L于微生物失败率和病死率高相关，提示应该立即修正达托霉素MIC的折点。
对于这些病例，可能应该给与利奈唑胺。
感染性心内膜炎（Infective endocarditis，IE）
应该首选具有杀菌效果的抗菌药物。
因为单用β内酰胺类药物为抑菌效果，应该加用氨基糖苷类药物。
氨苄西林加庆大霉素，或万古霉素加庆大霉素曾作为一线治疗，但需注意肾毒性。
观察性研究发现：氨苄西林加头孢曲松（ceftriaxone）对于高水平耐药的IE治愈率达75%。
这个方案包括在感染性心内膜炎的治疗指南中，用于高水平耐药，和低水平耐药菌株但有肾功能不全的风险，作为氨基糖苷类药物的替代选择。
达托霉素是IE治疗的一种选择，但需要高剂量(10–12mg/kg)，而且联合β内酰胺类药物。
利奈唑胺仅用于没有其他选择时。
结论
VRE和MDR肠球菌是危重患者的严重临床问题。
考虑肠球菌常常仅于ICU定植，不一定需要治疗。
需要感染灶控制和感染控制方案（图1）。
氨苄西林应该是敏感菌株的首选治疗。
根据敏感性和感染部位，高剂量达托霉素、利奈唑胺和替加环素是挽救药物。
联合治疗的治愈率高于单药治疗。
患者的风险评价工具和快速诊断试验应该指导抗菌药物的选择和优化。