默沙东（MSD）公司及其合作者所开发的依托考昔（Etoricoxib）是一种新型的COX-2的抑制剂，研究表明：COX-2是其中一种环氧化酶，其主要参与炎性前列腺素的产生，炎性前列腺素可引起疼痛、炎症和发热等。依托考昔也是主要用于治疗急性和慢性的骨关节炎症，包括关节炎、类风湿性关节炎、痛风性关节炎、慢性肌肉骨骼疼痛、慢性腰背疼痛等的治疗。
依托考昔于2002年5月在墨西哥率先上市，2008年开始在中国上市，至今已经在全球84个国家和地区上市销售，商品名“安康信（Arcoxia）。”
默沙东公司研究团队对依托考昔的合成工艺做了广泛深入的研究。其中重要的中间体6主要可以通过三条合成路线来实现。
方法一是利用Horner-Witting反应，首先6-甲基烟酸甲酯1在N,O-二甲基羟胺和异丙基氯化镁（i-PrMgCl）反应所得的活性中间体作用下生成了N-甲氧基-N-甲基酰胺（Weinreb amide）。Weinreb酰胺中间体2经过二异丁基氢化铝（DIBAL-H）的还原作用，生成了醛中间体3。
Weinreb酰胺可以和有机锂试剂或者是格式试剂反应，高收率生成酮，也可以被氢化锂铝等还原为醛，可以较好地控制不发生过渡反应生成醇，其具有与一般酰胺不同的反应性。一般认为，weinreb酰胺和有机金属试剂反应，会生成金属离子配位的五元环过渡态，该过渡态在低温下可以较稳定存在而不会直接生成目标产物醛酮，所以可有效解决金属试剂的过渡亲核取代导致过渡反应问题。因为该过渡态在低温条件下比较稳定，所以Weinreb酰胺与金属试剂的反应需要在低温条件下进行，之后再进行淬灭处理生成目标产物。
中间体3在苯胺和亚磷酸二苯酯(diphenyl phosphite)作用下生成了磷酰基取代中间体4。中间体4在强碱叔丁醇钾(KOBut)处理后生成了磷酰基碳负离子活性中间体（磷酸叶立德），其进一步和4-甲基砜苯甲醛发生亲核反应经过四元环过渡态并最终生成了烯烃中间体5。从中间体3到5的合成即为Horner-Witting反应。
Horner-Witting反应和经典的Witting反应同样是有机反应中形成碳碳双键的重要合成方法，其反应机理相似，都是碳负离子亲核机理，但是相比于witting反应，由于酰氧基碳负离子具有更强的亲核性，而且反应后的副产物为次磷酸或磷酸阴离子，具有水溶性，所以Horner-witting反应往往条件更温和，底物试用范围更广，后处理更简单方便。
方法二是利用4-甲硫基甲苯氯化镁格式试剂8和Weinreb酰胺中间体2反应，生成中间体9，9结构中的苯甲硫基团在钨酸钠催化作用下用过氧化氢（H2O2）充分氧化为甲基砜结构，从而最终合成得到中间体6。
8和2的反应过程和DIBAL-H和2的反应过程类似，都是金属有机试剂和Weinreb酰胺反应生成醛酮的反应。中间体9结构中的甲硫基团结构在过氧化氢的充分氧化作用下生成了砜。硫醚在过氧化物不充分氧化下生成亚砜，钨酸钠金属盐可以促进亚砜的进一步氧化生成砜，起到催化剂的效果。过氧化氢的用量也决定了氧化反应最终产物，少量过量(如1:1.1)的过氧化氢主要将硫醚氧化为亚砜，过量的过氧化氢(如1:2.5)则将硫醚充分氧化为砜。
方法三是在格式试剂叔丁基氯化镁(t-BuMgCl)的帮助下，利用4-甲磺酰基苯乙酸7和6-甲基烟酸甲酯1直接反应生成中间体6，即Ivanoff反应。
以上的三种合成方法和转化过程都可以合成得到依托考昔合成过程中的重要中间体6。
中间体6继续和2-氯-1,3-双(二甲基氨基)三亚甲六氟磷酸盐在叔丁醇钾存在下发生亲电加成反应生成中间体10，生成得中间体10缓慢加入到乙酸/三氟乙酸混合溶液中反淬灭最终生成了中间体11，中间体11在氨水中加热，经由席夫碱活性中间体后最终关环生成目标产物依托考昔。
来源：最化学
参考文献
Jin Li and Kevin K.-C. Liu Synthetic Approaches to the 2002 New Drugs. Mini-Reviewsin Medicinal Chemistry, 2004, 4, 207-233.