醛固酮在心血管疾病和慢性肾病中的作用
醛固酮是一项相对较新的发现。在1953年，Simpson和Tait从500kg的牛肾上腺中提取出21mg醛固酮晶体。数月后，美国和瑞士确认了这项发现；在1954年，醛固酮的结构被确认并发表出来。一年以后，Jerome Conn描述了由肾上腺肿瘤引起的醛固酮增多症，并导致高血压及低血钾综合征，这一综合征后来以他的名字命名。
最初，临床医生和研究者认为醛固酮的作用是细胞外液容量和钾平衡调节；而在它的发现之后的十年里，它被贬为次要角色——激素的“万神殿”。正如我以前的学员之一在出席会议时曾经说过，醛固酮是“你祖母的激素”，在促进体积容量的动态平衡上退居为非常次要的角色。
然而，在过去的二十年中，曾经造成广泛影响的对于醛固酮的认识，却在我们的见证下发生了一场惊人的转变。根据我们目前的了解，可以断定醛固酮影响心脏、血管、肾脏，并且可以促进血管重塑、胶原形成和内皮功能障碍。
通过不需要基因活化、转录和蛋白质合成的经典途径信号传导这一响应方式，醛固酮已经显示出具有快速非基因效果。这些在充血性心脏衰竭和进行性肾功能不全的病理生理中做出了实质性贡献。这些新的见解刺激了关于醛固酮阻断研究的兴趣，这也许可以作为减少蛋白尿、延缓慢性肾病进展的新策略。
从1999年RALES研究结果发表起，各种各样的临床试验已经证明，盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonist，MRA）的拮抗作用可以给心血管赋予戏剧性的益处。根据EPHESUS和EMPHASIS-HF的研究结果，MRA疗法在降低收缩期心衰患者心血管事件和猝死风险中可以起到作用。
一位远见卓识的临床医生留下的遗产
在这样的背景下，我想感谢John H. Laragh医生，他已于2015年3月20日逝世，享年90岁。Laragh医生在医疗领域是一位巨人，他对于高血压及其血管并发症的发病机制进行了开创性的研究。Laragh日以继夜伏案工作，将他在高血压、慢性肾病和心脏衰竭方面的研究成果转化为全新的治疗方法。他在高血压和心血管药物领域做出的变革性贡献可以形象地描述为颠覆性创新，从实质上改变了高血压在全球范围内的处理模式。
在阐明醛固酮对一般恶性高血压和心血管疾病发病机理的影响方面，Laragh也起到了举足轻重的作用。杰出的他在上世纪六七十年代再次发现了肾素——一种现在我们认为在原发性高血压及其并发症的发病机制上起到重要作用的激素。Laragh的开创性研究刺激了肾素-血管紧张素系统阻断剂的发展，并引领两个新类别药物的发现——血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体阻断剂（ARB）——这两种药物不仅用来治疗高血压，而且也为心血管疾病、糖尿病和慢性肾病带来了巨大变革。
Laragh在描绘醛固酮在心血管疾病调解方面的病理生理作用上做出的重要贡献并没有获得广泛赞誉。的确，他的研究事业是从醛固酮开始的。Jerome Conn关于醛固酮增多症最初的研究结果发表后不久，Laragh决定对醛固酮水平异常升高是否为高血压常见原因做出调查。通过与Stanley Ulick的合作，Laragh开发出了双同位素稀释法来测量醛固酮，在其中合成醛固酮被氚化、纯化，并注射到患者体内。接着，他收集了24小时尿样，从样品中纯化尿代谢物，用碳14将其乙酰化，并再次纯化。3～5周的紧张工作后，他们通过测定氚/碳14的比例来计算醛固酮分泌物量。显然，发明这一测定方法的过程冗长乏味又充满挑战，但它使肾素-血管紧张素系统的研究得以出现爆炸式的发展。
Laragh观察到，对恶性高血压患者进行双侧增生肾上腺切除未能降低患者显著升高的血压。因此，他提出一个尚未被确定的假设：激素刺激恶性高血压患者的肾上腺，并且相同的介质也可以刺激患者的高血压。这一假设中的物质会与肾素-血管紧张素系统相关吗？
一项意外的发现
碰巧，Ciba制药公司刚刚成功合成出肾素-血管紧张素级联的血管活性产物——血管紧张素II（Ang II）。Laragh得到了Ang II的样品，把它及若干作为对照研究的其他血管活性药物注入到正常志愿受试者体内。只有Ang II刺激了醛固酮的分泌。
这一开创性的发现在医学界产生广泛影响，并且使关键的肾素-血管紧张素系统研究兴趣再次复活。为了表彰他的发现，Laragh被美国心脏协会高血压理事会授予斯托弗奖。
从我们调查的醛固酮在心血管、肾内科和内分泌科众多病理生理作用中，我们能体会到Laragh早期专注于醛固酮的意义以及醛固酮在心血管和肾脏疾病中的重要性。现在，为了确定以MRA为基础的药物治疗方案能否减少心血管事件，多项临床试验也在进行中，从而拯救那些全球范围内数以百万计罹患慢性肾病的患者。
例如，六项美国国家临床试验（ClinicalTrials.gov）标识的基于MRA的临床试验正在进行中，其中三项针对接受透析的终末期肾病患者，三项为慢性肾病患者。不仅如此，三项针对慢性肾病和心衰患者MRA疗法的平行临床试验（FIGARO，FIDELIO和FINESSE）将会开始，用来研究finerenone（一种新型非甾体类MRA）是否可以在减少心血管硬终点上有所建树。
领导力的全球遗产
虽然我专注于Laragh在描绘醛固酮的重要性方面的开创性作用，我必须同样强调他在医疗界领导者的角色。Laragh建立了个由美国国立卫生研究院国家心脏、肺和血液研究所的支持高血压中心。他是美国高血压学会的奠基人，这一学会在今年五月迎来了它31周岁生日。Laragh教育和指导了高血压和心肾医学第二代全球领导者，包括Hans Brunner、Haralambos Gavras、Fritz Buhler、Massimo Volpe、Steven Atlas、Lawrence Krakoff、Michael Weber，和已故的Leslie Baer。
我很骄傲地说，John Laragh是我在哥伦比亚大学医学院上学时的老师，那时他正在进行他关于醛固酮作用的开创性研究。25年过去了，我也有幸与他共同成为美国高血压学会的创始人之一。然而，可能最重要的是，他用他的研究、他的教学和临床专业知识，直接或间接地造福了不计其数的患者。