概述【3】
醛固酮是一种盐皮质激素，是肾素－血管紧张素－醛固酮系统的重要组成部分。循环中的醛固酮大部分是由肾上腺球状带产生，少部分由非肾上腺组织如心肌、血管内皮、脑、肾等局部合成分泌。醛固酮的作用除了维持水盐代谢的平衡及血压稳定之外，还有促进氧化应激、致心肌纤维化、血管重塑等作用，在许多疾病的发生发展中起到重要作用。
理化性质【2】
醛固酮为板状或束针状结晶。熔点为104-108℃,在波长238nu紫外光下有吸收光谱。
生理作用【1】
醛固酮与心肌细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞、心血管的成纤维细胞、肾小管上皮细胞等细胞胞浆盐皮质素受体结合,形成激素一受体复合物,后者通过核膜,与核中的醛固酮反应基因结合,调节特异性转录,最后合成多种醛固酮诱导蛋白,而影响心血管系统、泌尿系统和神经系统等,并参与组织修复,调节水、电解质和血容量,从而维持机体的正常生理功能。
心血管中的高浓度醛固酮,除了保钠排钾以外,还将刺激胶原等蛋白合成,导致钾、镁丢失阻止心肌摄取去甲肾上腺素,使之游离于血浆中,诱发冠状动脉痉挛和心律失常导致心室肥厚、内皮细胞功能不全及降低血清高密度脂蛋白。这些因素都可能导致心脏病的发生。醛固酮的病理作用如下：
图1为醛固酮的病理作用
1.对钠-钾-ATP酶的影响
醛固酮通过肾脏远曲小管和集合管上皮细胞的钠泵,促进Na+重吸收,而导致Cl-和水的重吸收增加,引起水钠储留。同时,通过调节细胞容量、细胞pH、自由钙的浓度和膜电压,调节细胞功能、心肌细胞的兴奋性和收缩性。水钠储留使血容量增加,会使高血压病人的血压进一步升高,使心功能不全的病人心功能进一步恶化。
2.对心功能的影响
肾上腺每日分泌醛固酮100-175μg,血浆醛固酮浓度水平为5-100pg/mL,而心力衰竭时每日分泌醛固酮可高达400-500μg,其血浆浓度升高2-5倍。肾上腺不贮存醛固酮,但有极快的合成能力。醛固酮由肝脏代谢,首过后约85%被灭活。醛固酮的降解依赖于肝血流,由肝实质细胞提取。心力衰竭时由于肝血流减少和肝功能减退,醛固酮的经肝提取和灭活均显著减少,因而导致血浆醛固酮水平明显升高。临床观察研究发现,重症心力衰竭患者中血浆醛固酮水平较对照组升高6倍以上,并有水钠漪留,造成血容量超负荷状态,使患者心功能进一步恶化。此外,心力衰竭患者血浆醛固酮水平升高还可以加剧心室重构过程,导致心力衰竭进行性加重。
3.对心律的影响
高醛固酮血症促进K+的排出,并增加镁的排泄,引起低钾低镁血症。低钾、低镁血症会加重病人发生室性心律失常和碎死的危险性。
4.对血压的影响
醛固酮合成的前体为去氧皮质酮,其合成的关键酶—醛固酮合成酶编码基因为CYP11B2。很多研究表明,心脏、血管以及其他一些脏器表达CYP11B2,并且可以合成醛固酮。组织来源的醛固酮几乎不影响血中的醛固酮水平,在导致钠水储留中也不起主要作用。但它可以改变血管平滑肌的张力、对收缩血管信号的反应和动脉壁结构,增加血管对去甲肾上腺素的加压反应,引起血压升高、血管平滑肌细胞增生和肥大、血管壁增厚和玻璃样变性。
5.对胶原合成的影响
心肌细胞和心脏成纤维细胞以自分泌和旁分泌方式分泌多种细胞因子,调节心肌胶原网络的代谢,其中醛固酮是十分重要的因子之一。醛固酮能促进胶原合成增加和胶原降解速度减慢,致使外周血管、冠状动脉和心肌发生纤维沉积,导致心肌纤维化,严重的引起心肌僵硬,使心脏舒缩功能受损,引起心力衰竭。
6.对心肌梗塞的影响
急性心肌梗塞后,首先是交感神经系统被激活,大量儿茶酚胺释放使心肌耗氧量增加,使心肌缺血进一步加重,并可导致严重心律失常。其次是肾素一血管紧张素一醛固酮系统(RAAS)被激活,血液中血管紧张素Ⅱ和醛固酮水平升高。实验显示,心肌梗塞后心肌组织局部醛固酮浓度是血浆中的17倍。无论醛固酮来源于血浆或组织局部,均作用于心肌细胞和冠状血管内膜上的盐皮质激素受体。心肌梗塞后的修复过程,由炎症细胞引发,巨噬细胞激活,成纤维细胞趋化到损伤部位,转化为心肌成纤维细胞醛固酮可以促进这些细胞分泌胶原替代缺失的心肌细胞。高浓度的醛固酮除了致纤维化作用外,还可以直接损伤血管,增加血管壁的硬度,刺激蛋白质合成增加,增强血管紧张素Ⅱ的反应性,促进细胞增殖,参与早期心肌梗死后左心室重构。同时抑制心肌摄取去甲肾上腺素,使之游离浓度升高,进一步导致心肌肥厚并诱发冠状动脉痉挛。
作用方式【5】
醛固酮可通过基因和非基因二种方式在体内发挥生理和病理作用。通过基因作用方式,醛固酮可以影响钠通道的钠吸收及Na+,K+-ATP酶的功能,但是目前更引人注意的是醛固酮已被证实是有丝分裂和胶原合成的强烈刺激剂之一,可以促进心血管和肾脏纤维化。受体激活是醛固酮发挥非基因组作用的步。目前主要有两种观点一是认为醛固酮是通过定位于细胞膜上的不同于经典MR的膜受体发挥非基因组作用二是认为醛固酮的基因组作用和非基因组作用都是由经典的MR介导的。前者认为经典的MR阻断剂不能阻断醛固酮的作用,说明MR受体不参与非基因组作用不通过细胞膜的白蛋白偶联,醛固酮也可发挥快速作用,说明醛酮是作用在细胞膜上。放射配体结合研究证实在人单核淋巴细胞和猪肾细胞的细胞膜上存在特异的醛固酮结合位点,并证明这些位点的结合特性与经典的MR明显不同。在大鼠肾脏皮质集合管细胞中,醛固酮对于钠转运的快速作用不能被拮抗剂RU26752所阻断,并且用氖标记的醛固酮特异地结合到其细胞膜上,也提示醛固酮膜受体的存在
合成【1】
1.途径
目前已证实醛固酮的合成有两条途径:经典的肾上腺合成途径和肾上腺外局部合成途径。九十年代起,人们不断地在血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、心肌细胞、肝储脂细胞、II型肺泡上皮细胞、肾脏、脑等多处发现了能决定醛固酮合成的关键酶基因——— CYP11B2,由此证实了局部醛固酮合成途径的存在。这一途径合成的醛固酮并没有被运输到全身,而是通过旁分泌和自分泌在局部发挥作用。
2.影响因素
与肾上腺合成途径相同,局部组织中醛固酮的合成也主要受血钾和血管紧张素II(AngII)的影响,二者的升高均会促进CYP11B2 mR-NA表达增加,从而使醛固酮合成量增多。肿瘤坏死因子(TNF)能够抑制血钾和AngII的这种作用。此外,在对体外培养的牛肾上腺皮质球状带细胞的研究中发现,细胞外氢离子浓度的升高,可以促进醛固酮的分泌。这一作用可能发生在胆固醇侧链断裂或皮质醇转化为醛固酮的过程中。可能的机制为:①通过钙离子内流增加,细胞内游离钙浓度升高,直接引起醛固酮分泌增多;②通过间接作用于AngII刺激的钙信号级联反应,促进醛固酮分泌。在局部合成途径中氢离子是否也有促醛固酮分泌的作用尚不清楚。
代谢【1】
醛固酮主要在肝脏代谢,醛固酮与肝脏的葡萄糖醛酸结合而失去活性,它的降解与肝脏的血流量以及肝细胞对醛固酮的摄取有关,心衰时降解过程受到损害,使血中醛固酮浓度上升。
主要参考资料
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