盐酸加替沙星(gatifloxacin hydrochloride,AM1155),是一个新的氟喹诺酮类抗菌药物,化学名1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-8-甲氧基-1,4-二氧-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸盐,,其结构上的3-甲基-1-呱嗪基团和一个甲氧基团特征结构,使其具有更广谱的抗菌活性,对革兰阴性菌、革兰阳性菌及厌氧菌均有较好的抗菌作用,对葡萄球菌(包括甲氧西林耐药金葡菌MRSA)、链球菌、肠球菌等的抗菌作用与司帕沙星相似,优于盐酸环丙沙星和氧氟沙星,对肠杆菌科细菌和流感嗜血杆菌作用可与盐酸环丙沙星相比。该药物具有优良的药代动力学和药效学特征:抗菌谱广,尤其是增强了对革兰氏阳性菌和厌氧菌的抗菌活性;在体内稳定,口服吸收快,组织分布性好;毒性小,耐受性好,临床疗效高;更高的安全性和更低的中枢神经和光毒性作用等。
【药理作用】
加替沙星为8-甲氧基氟喹诺酮类外消旋体化合物，体外具有广谱的抗革兰阴性和阳性微生物的活性，其R-和S-对映体抗菌活性相同。本品的抗菌作用是通过抑制细菌的DNA旋转酶和拓扑异构酶IV，从而抑制细菌DNA的复制、转录和修复过程。 抗菌实验结果均表明，本品对以下微生物的大多数菌株具抗菌活性：
1.革兰阳性菌：金黄色葡萄球菌（仅限于对甲氧西林敏感的菌株）、凝固酶阴性葡萄球菌属、肺炎链球菌（对青霉素敏感的菌株）。
2.革兰阴性菌：嗜血杆菌属菌（流感和副流感嗜血杆菌）、卡他莫拉菌、奈瑟菌属菌、不动杆菌属菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、变形杆菌（奇异变形杆菌和普通变形杆菌）、铜绿假单胞菌、枸橼酸杆菌和大肠埃希菌。
3.其它微生物：肺炎衣原体、嗜肺性军团菌、肺炎支原体。
【药代动力学】
该药药代动力学过程符合一室模型,5,10和20mg/kg剂量组峰浓度(Cmax)分别为2.01,3.18和8.67μg/ml,与血药浓度呈线性关系;达峰时间(Tmax)分别为1.27,1.78和1.63h;吸收半衰期(t1/2Ka)分别为0.28,0.45和0.38h;消除半衰期(t1/2Ke)分别为5.78,6.51和7.36h;曲线下面积(AUC)分别为19.32,36.22和105.45μg·h/ml。大鼠口服20mg/kg盐酸加替沙星后,该药迅速分布于除睾丸、脑以外的各组织中,其中肝、肾、胃和肠中分布最多,心、肺和脾次之。大鼠口服20mg/kg盐酸加替沙星后48h,尿和胆汁累积排泄率分别为53.24%和7.38%。狗血浆蛋白结合率为(14.45±1.19)%。
【制备方法】
1.以2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸为起始原料,经酰氯化后与N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯偶联,环丙胺置换、环合水解、与2-甲基哌嗪缩合、水解成盐制得本品,总收率为41.1% .
（1）2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯(2)的合成 将103 g(0.5 mol)2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸和125 mL(1.5 mol)氯化亚砜依次加入反应瓶中,加热回流3 h,冷却,然后常压蒸馏回收过量的氯化亚砜,残留的氯化亚砜用旋转蒸发仪在水泵减压下除尽,得粗产品.再用水泵减压蒸馏出(2),得无色液体101.6 g,收率90.5%。
（2）1-环丙基-6,7-二氟代-8-甲氧基-1,4-二氢代-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯(5)的合成 在500mL反应瓶中依次投入14.3g(0.1mol)N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯,11.11g(0.11mol)三乙胺,100mL甲苯,搅拌加热至60℃.将22.5g(0.1mol)2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯(2)溶解在100mL甲苯中,缓慢滴加到反应瓶中,1h滴毕.升温至110℃,保温搅拌反应2h后,冷却至室温,加入6.6g(0.11mol)乙酸酸化,滴加5.7g(0.1mol)环丙胺,继续搅拌反应0.5h,加入120mL蒸馏水,转移至分液漏斗,分去水层后再用蒸馏水洗涤一次,水层用100mL甲苯萃取一次,合并有机层,加入8.29g(0.06mol)碳酸钾,在反应瓶中于140℃下共沸除水,5h反应完毕.冷却,减压蒸除甲苯,有棕黄色固体析出,抽滤,用水洗涤3次,异丙醇洗涤3次.真空干燥,得白色粉末固体(5)20.2g,收率62.5%。
（3）1-环丙基-6,7-二氟代-8-甲氧基-1,4-二氢代-4-氧代喹啉基-3-羧酸二醋酸化硼鳌合物(6)的合成 将3.3g(0.05mol)硼酸,17.8mL(0.165mol)醋酐,0.1g氯化锌置于反应瓶中,充分搅拌,升温至110℃反应1h,冷却降温至60℃左右,投入化合物(5)11.5g(0.036mol),升温至80℃反应2h,冷却反应液,加水洗涤,抽滤,加蒸馏水洗涤3次,真空干燥得浅黄色固体(6)13.81g,收率91%。
（4）盐酸加替沙星(1)的合成 将24mL乙腈,8mL三乙胺和10g(0.0236mol)6和2.6g(0.026mol)2-甲基哌嗪加入到50mL反应瓶中,室温搅拌过夜,浓缩,过滤,滤瓶用水洗涤,转移至200mL反应瓶中,加入95%乙醇120mL,三乙胺24mL,加热回流6h.冷却,过滤,浓缩滤液,加入100mL乙醇,使之溶解,用稀盐酸调节pH=7,抽滤,真空干燥得白色固体(1)8.2g,收率79.8%。
图1为盐酸加替沙星合成路线1
2.以2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸为起始原料,经酰氯化,缩合,脱羧,醚化,环丙胺置换,环合,水解,缩合,水解成盐得本品。
（1）2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯(3)的制备 在装有回流冷凝器的反应瓶中,依次加入(2)100 g(0.485 mol),SO2Cl2300 mL加热回流2 h,冷却,回收SO2Cl2,得黄色油状液体3(96g,88.4%)。
（2）2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰基丙二酸二乙酯(4)的制备 反应瓶中依次加入10 g(0.416mol)镁条,30 mL(0.65 mol)无水乙醇,1 mL CCl4搅拌10 min。将300 mL溶有80 g(0.5 mol)丙二酸二乙酯的无水甲苯溶液滴入反应瓶中,混合物在50～ 60℃保温2 h,降温至- 5～ 0℃保温2 h,加入200 mL 50% H2SO4溶液,静置,分层,水相用100mL甲苯提取2次,提取液与油相合并,水洗至中性,加无水Na2SO4干燥,回收甲苯得棕色油状物4(146 g,97.7%)。
（3）2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯(5)的制备 将600 mL水,10 g的对甲苯磺酸加入4中,加热回流6 h,冷却,分层,油相水洗至中性,加入无水Na2SO4干燥,回收溶剂,得橙黄色油状物5(110 g,95.3%)。
（4）2-(3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰基)-3-乙氧羰基丙烯酸乙酯(6)的制备 将1 000 mL醋酸,75 g(0.408 mol)原甲酸三乙酯加入到5中,加热回流3 h,回收溶剂,得棕色油状物6(106 g,80.2%)。
（5）2-(3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰基)-3-环丙胺基丙烯酸乙酯(7)的制备 将1 000 mL无水乙醇加入6中,搅匀使溶解,冷却至5℃左右,加25 g(0.438 mol)环丙胺,0～ 5℃保温1 h,抽滤,滤瓶用无水乙醇洗,干燥,得类白色结晶性粉末7(90 g,82.2%),mp 57～ 58℃。
（6）1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯(8)的制备 于反应瓶中,依次加入7,600 mL DMF,20 g的K2CO3,加热回流2 h,抽滤,干燥,得白色针状结晶8(73 g,86.3%),mp 183～ 185℃。
（7）1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸根-二乙酸根合硼(9)的制备 将28 g(0.45 mol)硼酸和0.5 g氯化锌及150mL醋酐置250 mL反应瓶中,于110℃搅拌1 h,将温度降至80℃ ,加入50 g(0.156 mol)8,80℃保温2h,减压回收醋酐,残液倾入2 L冰水中,不断加冰,搅拌,产物析出,过滤,滤瓶用冰水洗涤3次,再用150 mL无水乙醇洗涤3次,抽干,干燥,得类白色粉末9(53 g,收率80.6%),mp 114～ 117℃。
（8）盐酸加替沙星(1)的制备 将120 mL乙腈,40 mL三乙胺及50 g(0.118mol)9和13 g(0.13 mol)2-甲基哌嗪置250 mL反应瓶中,室温搅拌12 h,浓缩,过滤,滤瓶以水洗涤后,置1 000 mL反应瓶中,加80%乙醇600 mL,三乙胺120 mL,回流6 h。冷却反应液,不溶物滤除,滤液浓缩,加入500 mL乙醇,使溶解,搅拌下用2 mol·L-1盐酸调pH= 7,过滤,滤瓶用稀乙醇重结晶洗涤,干燥的1(42 g,81.8%)。
图2为盐酸加替沙星合成路线2
【应用】
盐酸加替沙星用于治疗敏感菌株引起的中度以上的下列感染性疾病：
1.慢性支气管炎急性发作：由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌或金黄色葡萄菌所致。
2.急性窦炎：由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等所致。
3.社区获得性肺炎：由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、金黄色葡萄球菌、嗜肺衣原体、嗜肺支原体、或嗜肺军团菌等所致者。
4.单纯性或复杂性泌尿道感染（膀胱炎）：由大肠埃希氏菌、肺炎克雷白菌、奇异变形杆菌等所致者。
5.肾盂肾炎：由大肠埃希氏菌等所致。
6.单纯性尿道和宫颈淋病：由奈瑟淋球菌所致。
7.女性急性单纯性直肠感染：由奈瑟淋球菌所致。
【药物相互作用】
1.盐酸加替沙星与丙磺舒合用，可减缓加替沙星经肾排除。
2.硫酸亚铁，含铝或镁制酸剂和去羟基苷(地丹诺辛，惠妥兹)与本品合用，加替沙星的生物利用度降低。而在服用硫酸亚铁，含锌﹑镁﹑铁等饮食补充剂(如多种维生素)，或含铝/镁制酸剂或去羟基苷(地丹诺辛﹑惠妥兹)前4小时服用本品，不影响加替沙星的药代动力学过程。
3.牛奶，碳酸钙，西咪替丁，茶碱，法华令，优降糖或咪达唑化与本品同时服用未见发生相互作用。
4.本品与地高辛同时使用，未见加替沙星药代动力学参数发生明显改变，但在部分受试者发现地高辛血药浓度升高。故应监测服用地高辛患者的地高辛毒性反应的症状和体征。对表现出毒性症状和体征的患者，应测定地高辛的血药浓度，并适当调整地高辛剂量。并不推荐事先调整两药剂量。
【主要参考资料】
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