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双向免疫调节剂——抗疟药青蒿琥酯

发布日期:2021/1/13 10:46:16

青蒿琥酯AS作为抗疟疾药物其抗炎作用已经被广泛熟知,然而第三军医大学研究团队近日发表于BJP的文章表明,青蒿琥酯是一种双向免疫调节剂,在败血症引发的免疫抑制中可发挥促炎和细菌清除的作用,通过与维生素D受体VDR作用增强自噬逆转免疫抑制。

AS体内逆转败血症引起的免疫抑制

给予AS治疗后,盲肠结扎和穿刺CLP小鼠死亡率明显下降,血清、脾脏、肺中TNF-α等促炎细胞因子含量上升,细菌负荷减少。

在LPS耐受的巨噬细胞中AS可增加促炎细胞因子释放和细菌清除

研究者采用与5ng/mL LPS共孵4h后加入100ng/mL LPS的方法建立了LPS耐受的细胞模型,和体内结果一致,AS增加TNF-α、IL-6释放,减少细菌负荷的作用在RAW264.7和THP-1细胞都得到了验证。

AS与VDR相互作用

在LPS耐受的巨噬细胞中VDR在mRNA和蛋白水平表达的变化在20个候选靶点最明显。Vdr-KD细胞失去LPS耐受表型,AS无法发挥作用。Vdr-OE细胞中AS也失去了增加TNF-α释放的作用。与VDR天然激动剂VD3孵育后,和VDR结合的荧光标记的AS减少,增加TNF-α作用消失,上述结果表明AS作为拮抗剂与VDR发生作用逆转免疫抑制。

AS抑制VDR核转位调节其靶基因ATG16L1转录

免疫印迹和免疫染色结果显示LPS耐受细胞核内VDR增加,AS可抑制其核转位。染色质免疫共沉淀结果显示AS负向调控了VDR与ATG16L1启动子的结合,增加了胞内ATG16L1含量。

AS体外通过VDR发挥自噬依赖的作用

ATG16L1是一种自噬调节剂,自噬相关分子LC3B-Ⅰ、LC3B-Ⅱ、ATG5在LPS耐受细胞中减少,AS处理促进了自噬恢复。

AS体外抑制VDR与NF-κB p65相互作用

转录因子NF-κB可调节TNF-α、IL-6等多种促炎细胞因子的转录。免疫共沉淀显示AS可降低胞质内与VDR结合的NF-κB p65水平,抑制VDR与NF-κB p65共定位,逆转LPS耐受细胞NF-κB p65核转位下降的现象,并进一步验证了AS可增加核内NF-κB p65蛋白含量。研究者还通过VDR沉默与过表达模型,NF-κB p65沉默与过表达模型证明了AS通过抑制VDR与NF-κB p65相互作用,促进NF-κB p65核转位及下游促炎细胞因子释放。

AS对VDR敲低小鼠失去作用

与体外结果一致,CLP小鼠的腹膜巨噬细胞VDR水平升高,并可被AS抑制。VDR敲低的小鼠失去免疫抑制表型,脾脏及肺中TNF-α水平上升,自噬相关蛋白增加,AS失去原有作用。

VDR过表达导致的自噬抑制或是干预败血症引起免疫抑制的新靶点,期待青蒿琥酯双向免疫调节作用的深入研究。

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