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他克莫司的药理作用什么

发布日期:2018/9/14 14:08:04

【背景及概述】[1][2]

他克莫司(tacrolimus,Prograf,FK506)是一种从霉菌发酵物中提取的大环内酯类新型免疫抑制剂。目前国内外许多移植中心研究发现:他克莫司可有效预防和治疗成人和儿童的肝脏、肾脏、心脏等器官移植的排斥反应,对挽救激素和鼠源性单克隆抗体(OKT3)不敏感的难治性排斥反应,也有一定的效果。因此,他克莫司逐渐取代环孢素(CsA)成为器官移植术后的首选药物。他克莫司主要是与细胞内特异性受体(他克莫司结合蛋白)结合,通过特异性抑制神经钙调磷酸酶(CN)活性,从而阻滞T淋巴细胞激活过程,同时还有CsA所不具备的T淋巴细胞依赖性抗体的生成,阻滞细胞因子的转录,呈现双重的免疫抑制作用。他克莫司也可抑制白介素-2、白介素-3及干扰素等淋巴因子的生成及白介素-2受体的表达。他克莫司对细胞免疫和体液免疫的抑制作用是CsA的10~ 100倍,与CsA相比,最大优势是肝脏毒性小,适用于肝功能异常的移植病人。他克莫司可逆转已发生的排斥反应,使器官移植的存活率大大提高。当他克莫司出现肾毒性、高血压、高血钾、高血糖、腹泻、头痛、震颤、癫痫等不良反应时,或在器官移植术后常常发生颅内真菌感染,肺部感染、神经精神系统等并发症,或患者合并关节病、胃溃疡、高血压等其他疾病时,常需合并用药,因而可能会发生药物相互作用。他克莫司主要通过肝脏细胞色素P450 3A酶系统广泛代谢,进行脱甲基作用或羟化作用。可与许多经此酶代谢的药物发生相互作用,从而导致血药浓度升高或下降,药效增强或减弱,甚至诱发严重不良反应。因此联用时要权衡利弊和血药浓度监测。

【适应症】[3]

用于器官移植排异反应,对急性排异反应疗效更佳。

【规格】[3]

油溶液胶囊剂:每粒1、5mg。注射剂:每支5mg/ml。

【用法用量】[3]

口服:每日0.15~0.3mg/kg,分2次服;静脉滴注:每日0.05~0.1mg/kg,用注射用生理盐水或5%葡萄糖注射液稀释后缓慢滴注。全血谷浓度以保持在15~20ng/ml为宜。

【药理作用】 [2]

他克莫司在T淋巴细胞内与其特异的免疫结合蛋白-FK506结合蛋白(FKBP)结合形成具有活性FK506-FKBP复合体,后者抑制钙调磷酸酶的去磷酸活性,抑制活化T细胞核因子(NFAT)脱磷酸和核转位过程,减少IL-2的生成,抑制受者T细胞的活化增殖,发挥免疫抑制效应。研究认为他克莫司可能是通过诱导细胞凋亡发挥免疫抑制效应。他克莫司作用于T细胞,通过表达细胞周期依赖性激酶4和细胞周期蛋白D1使细胞周期G0/G1期延滞,激活细胞凋亡蛋白酶-3蛋白酶,使胞核破裂,导致细胞凋亡,且这种抑制作用随他克莫司作用时间的延长和剂量的增加而增强。除了抑制NF-AT通路外,他克莫司可能也通过阻滞c-Jun氨基末端激酶和p38通路的活化发挥免疫抑制效应。他克莫司对细胞因子分泌的抑制作用存在剂量依赖关系。他克莫司对一些特定的细胞因子受体和T细胞活性分子的表达也存在抑制作用,他克莫司同时抑制T细胞正性共刺激分子白细胞表面分化抗原28和可诱导共刺激分子表达并促进T细胞负性调节分子细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4表达介导免疫抑制。而环孢素主要是通过促进CD1521分子的高表达发挥免疫抑制作用,这从一个方面解释了他克莫司药效比环孢素强的原因。细胞实验显示他克莫司治疗炎性皮肤病可能与抑制核因子-κB/p65亚单位活化及迁移有关。

【药代动力学】[3]

本品口服吸收很少且不恒定,单剂量口服0.15mg/kg,Tmax为0.5~0.8h,峰值浓度为0.4~5.6ng/ml。静脉滴注0.15mg/kg,Tmax为2h,峰浓度为10~24ng/ml。本品在脾、肺、肾、心、胰等脏器中浓度超过血浓度。PBP约为88%,平均半衰期为8.7h。经肝内细胞色素P450Ⅰa和Ⅲa酶代谢,主要随胆汁排泄。

【药物相互作用】[3]

1)本品可抑制红霉素、交沙霉素、酮康唑、咪康唑、克霉唑、氟康唑、伊曲康唑、地尔硫䓬、硝苯地平、皮质激素、溴隐亭、奥美拉唑、麦角胺等的代谢,使血药浓度升高,因此合用时应减少这些药物的用量,以免中毒。

2)苯妥英钠、苯巴比妥等药酶诱导剂可促进本品代谢而使血药浓度下降。

3)制酸剂,如碳酸氢钠、氧化镁等均可抑制本品的吸收。

【不良反应】[4]

1)对病毒、细菌、真菌(或)和原虫感染的易感性增加;

2)肾功能异常;

3)高血糖和糖尿病;

4)频发震颤、头痛、感觉异常和失眠,伴肝损者出现重度神经症状的危险性高;

5)高血压,血药浓度超过25ng/ml时可出现肥厚性心肌病,减量或停药后可恢复;

6)贫血、凝血、血小板减少、白细胞增生或减少、全血细胞减少等;

7)其他如血钾异常、低镁、高血尿酸、胃肠道症状如便秘、脱水、肝功检查异常和黄疸、关节痛、肌痛、EB病毒相关性的淋巴细胞增生等。

【注意事项】[5]

1. 当全血谷浓度低于16ng/ml时,易发生排异反应,大于20ng/ml则易发生不良反应,故应用本品时要做血药浓度监测,及时调整用药剂量。

2. 对本药或其他大环内酯类药物过敏者、孕妇、哺乳期妇女禁用。

3. 对本药或其他大环内酯类药物过敏者、孕妇、哺乳期妇女慎用。

【制备】[6]

一种高纯度他克莫司的制备方法,包括以下步骤:

1)用体积百分浓度为80~95%的极性溶液对他克莫司发酵液分离所得的菌丝体进行浸泡,然后再对浸泡液进行固液分离得到他克莫司浸提液,

2)再将此他克莫司浸提液用水稀释至极性溶液体积百分浓度为25%~40%,然后将稀释后的浸提液通过大孔脱色树脂柱进行脱色处理,得他克莫司脱色液;

3)将他克莫司脱色液导入大孔吸附树脂柱进行吸附,然后用极性溶剂与水的混合溶液对大孔吸附树脂柱进行梯度解吸,得到他克莫司一次解吸液;

4)浓缩一次解吸液,并用乙酸乙酯或者乙酸丁酯萃取,然后分液并浓缩乙酸乙酯相或者乙酸丁酯相,得到他克莫司粗提物;

5)将他克莫司粗提物用极性溶剂溶解,注入纳米聚合物微球层析柱;

6)使用极性溶剂与水的混合液对纳米聚合物微球层析柱进行梯度解吸,并分段收集他克莫司解吸液,将浓度大于98.5%的他克莫司解吸液合并,得他克莫司二次解吸液;

7)将上述二次解吸液浓缩并加入有机溶剂结晶,然后固液分离干燥后即得到他克莫司精粉。

【主要参考资料】

[1] 他克莫司的药物相互作用研究进展

[2] 他克莫司药效学研究进展

[3] 常用新药手册

[4] 北京地区医疗机构处方集·西药分册

[5] 临床处方药物手册

[6]  张雪霞;段宝玲;任风芝;李宁;陈书红;刘进怀;李晓露;李丽红;成晓迅;林毅;王海燕;张艳立;朱秀良;董爱华.一种高纯度他克莫司的制备方法. CN201210447477.5,申请日2012-11-12

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