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盐酸罗匹尼罗主要用于帕金森病药物

发布日期:2018/9/14 15:05:17

【背景及概述】[1][2]

帕金森症是神经退行性疾病,它是黑质内含黑色素的细胞退化,因此输入到纹状体尾状核和壳核的多巴胺能减少所致。病理学上,一些残存的黑质细胞内有Lerwy体一神经元内直径8-30微米的粉红色嗜酸性透明核和灰白色晕的包涵体。病理学的改变和相应的临床症状经常是相对不对称。帕金森症可以发生在任何年龄,但是主要是老年发病,65岁以上发病的约为1%,80岁以上发病的约为2%,发病率在性别方面差别很小。帕金森症起源于制造多巴胺的大脑细胞等神经细胞的退化,多巴胺是一种神经信号传输物质,中枢神经雄中多巴胺缺乏是引起本病各种症状体征的主要原因,因此,提高中枢神经系统中多巴胺的含量,纠正多巴胺能神经与胆碱能神经两大系统功能的不平衡,保护变性多巴胺神经元或相关神经元,恢复发生病变的神经系统是治疗帕金森症的出发点。

盐酸罗匹尼罗(Ropiniro le hy dro chloride),化学名为4-[ 2-(二丙胺基)-乙基]-1 ,3-二氢吲哚-2-酮盐酸盐,系英国Smi th Kline-Beecham 公司开发的早期帕金森病(简称PD)治疗药物,1996 年首次在英国上市商品名Requip ,是一种强效的选择性非麦角碱类多巴胺D2-受体激动剂,可直接激发纹状体多巴胺受体,从而改善运动迟缓、僵直和震颤及抑郁情绪,提高患者的日常生活能力:也可减轻长期使用左旋多巴而产生的并发症。FDA 于1998 年批准该品用于PD 征兆和症状的起始治疗,以及作为L-dopa 的辅助药物用于晚期PD 患者,2004 年批准其用于治疗中度或重度的多动腿综合征(RLS)。因其适应症广、耐受性好、剂量小等优点,盐酸罗匹尼罗越来越受到人们的关注。

【适应症】[3]

主要用于治疗早期特发性帕金森病。

【规格】[3]

片剂:0.25mg,1mg,2mg,5mg。

【用法用量】[3]

口服: 成人从0.25mg开始,3次/d,按周逐渐向上调整剂量,即第1周3次/d,餐时服本品0.25mg: 第2周0.5mg,3次/d: 第3周0.75mg,3次/d: 第4周1mg,3次/d。必要时可将剂量增至3mg,3次/d。常用维持量,3~9mg/d。最大剂量为24mg/d。

【药理作用】 [2][3]

盐酸罗匹尼罗是多巴胺D2受体激动剂,系选择性非麦角林多巴胺D2受体激动剂。与其他多巴胺激动剂不同的是,本品有与天然多巴胺极相似的简单化学结构,作用于纹状体内突触后受体,补偿多巴胺的不足,补偿提高交感神经紧张度。罗匹尼罗还可以对已经出现开关现象的患者进行辅助治疗。可直接作用于突触受体,对其产生持续的刺激,从而缓和L-多巴的运动波动,减轻其动作困难,减少用量。多巴胺受体分为D1和D2共1个亚型,当多巴胺激动剂与D1受体结合时,该复合体就会活化腺营酸环化酶,增加环磷酸腺普的形成,从而促进神经细胞之间的信息传递,但此作用的利弊尚待进一步研究。相比之下,激动剂与D2受体结合时,有可能抑制腺营环化酶或对它无影响。D2受体位于纹状体这被认为与多巴激动的抗效应有关。

【药代动力学】[3]

盐酸罗匹尼罗口服生物利用度约为50%。口服剂量在1.0~5.0mg时,其血浆Cmax与剂量呈正比关系,tmax为1.5h。体内无蓄积,主要被氧化代谢,经尿排泄。轻、中度肾功能不良者,不需调整剂量。清除时间约为3.5h。

【药物相互作用】[3]

盐酸罗匹尼罗与抗高血压、抗心律失常、精神抑制、改变细胞色素P450药物及高剂量雌激素、多巴胺激动剂、乙醇均有相互作用。

【不良反应】[3]

盐酸罗匹尼罗耐受性良好,多数不良反应与其多巴胺活性有关。单用时常见不良反应为恶心、眩晕、嗜睡:与左旋多巴合用时常见不良反应为运动障碍、恶心、幻觉与意识模糊。其他不良反应尚有下肢水肿、腹痛、晕厥、低血压、心动过缓。

【注意事项】[3]

1.严重肝、肾功能损害者及孕妇、哺乳期妇女、儿童禁用。

2.严重心血管和精神病人慎用。应逐渐缓慢停药。

【制备】[1]

方法1:以2-甲基-3-硝基苯甲酸为原料合成

以2-甲基-3-硝基苯甲酸为原料,利用硼烷氢化反应,加SOCl2制得酰氯,腈化,水解得到2-甲基-3-硝基苯乙酸,然后再制得酰胺,加氢还原,缩合,氧化水解,最后加氢还原,成盐得到盐酸罗匹尼罗,合成路线如图所示。

方法2:以3-溴乙基苯胺为原料合成

以3-溴乙基苯胺为原料,经过成环、氧化、取代、还原得到盐酸罗匹尼罗,其合成路线如图所示。

方法3:以异苯并二氢吡喃为原料合成

以异苯并二氢吡喃为原料,经过溴化开环,在强碱作用下制得硝基苯乙烯化合物,再经过闭环、还原、取代反应得到盐酸罗匹尼罗,合成路线如图所示。

方法4:以4-吲哚甲醛为原料合成

以4-吲哚甲醛为原料,经与硝基甲烷反应得到硝基苯乙烯化合物,再经加氢还原、与丙酸加成、还原,最后氧化得到盐酸罗匹尼罗,合成路线如图所示。

方法5:以邻溴乙基苯甲醛为原料合成

以邻溴乙基苯甲醛为原料,经取代、与硝基甲烷反应得到硝基苯乙烯化合物,然后再经环化、氧化、水解等得到盐酸罗匹尼罗,合成路线如图 所示。

【主要参考资料】

[1] 黄璐, 赵蓉, 柯见刚, 等. 盐酸罗匹尼罗合成进展[J]. 化学与生物工程, 2008, 25(4): 21-24.

[2] 许惠钢. 盐酸罗匹尼罗的合成[D]. 浙江大学, 2006.

[3] 新全实用药物手册

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