概述[1]
5-溴-2-氟苯甲醛是用于合成含氟类药物所采用的重要中间体，可作为前列腺素D2抑制剂等药物的重要合成原料。因此，它的合成具有非常重要的实用价值和工业应用前景。
合成方法[1]
方法一：以5-溴-2-氟苯甲酸为起始原料，通过碘甲烷甲酯化，产物然后被二异丁基铝氢(DIBAL)还原5溴-2-氟苯甲醇，并最终采用重铬酸吡啶盐(PDC)将5-溴-2-氟苯甲醇氧化成5-溴-2-氟苯甲醛。然而，该方法所采用的原料5-溴-2-氟苯甲酸单价并不便宜，而且反应过程中要用到剧毒物质碘甲烷以及重金属铬，对环境污染危害极大，从而带来很大的环保成本；此外，在还原甲酯时用到二异丁基铝氢，反应条件苛刻，对设备要求很高，铝盐遇水后容易形成胶体乳化，后处理步骤也相当复杂，不利于降低生产成本，从而阻碍了其工业化发展前景。
方法二：对5-溴-2-氟苯腈的选择性控制还原[AngewandteChemie,International Edition,2017,56(9),2473-2477]，然而该方法采用DIBAL在低温下还原腈官能团，然后水解得到醛，由于中间体醛活性高，容易形成过度还原成醇的副产物，因此收率不高，且无法放大规模，其原料5-溴-2-氟苯腈的价格也较昂贵，因此不具备商业化价值。
制备方法[1]
方法一：在一个250毫升双颈瓶中加入100毫升三氟乙酸/H2SO4混合溶剂(体积比5/1)，降至0℃，然后加入12.4克(500毫摩尔)4-氟苯甲醛，然后在搅拌下升到50℃，从投料口加入14.3克(50毫摩尔)二溴海因固体，加完后封好投料口，将反应体系保持在50℃搅拌8小时；打开投料品，再加入14.3克(50毫摩尔)二溴海因固体，保持50℃搅拌48小时。原料反应完全，降至室温，将反应液倒入1L冰水中，用正己烷萃取水相(100mL×3)，合并有机相，有机相分别用20mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，20mL饱和氯化钠溶液洗涤一次，经减压浓缩除去正己烷得5-溴-2-氟苯甲醛粗产物，粗产物经油泵减压蒸馏，得到16.4克5-溴-2-氟苯甲醛，产品为无色粘稠液体，收率81％。
方法二：在一个1升三颈瓶中加入500毫升三氟乙酸/H2SO4混合溶剂(体积比10/1)，降至0℃，然后加入62克(500毫摩尔)4-氟苯甲醛，然后在搅拌下升到50℃，从投料口在加入250毫摩尔N-溴代丁二酰亚胺固体，加完后封好投料口，将反应体系保持在50℃搅拌8小时；打开投料口，再加入50毫摩尔N-溴代丁二酰亚胺固体，保持50℃搅拌48小时。原料反应完全后，降至室温，将反应液缓慢倒入5升冰水中，用甲苯萃取水相(500mL×3)，合并有机相，有机相分别用100mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，100mL饱和氯化钠溶液洗涤一次，有机相经减压浓缩除去甲苯得5-溴-2-氟苯甲醛粗产物，粗产物经油泵减压蒸馏，得到85.3克5-溴-2-氟苯甲醛，产品为无色粘稠液体，收率84％。
参考资料
[1]罗世鹏, 张金龙, 王欣,等. 一种5-溴-2-氟苯甲醛的制备方法:, 2019.