2,4-二羟基-6-甲基嘧啶的制备和应用

2021/1/28 17:58:02

背景及概述[1]

2,4-二羟基-6-甲基嘧啶又叫6‑甲基尿嘧啶,可用于合成心血管药物双嘧达莫(2,6‑双(二乙醇胺)4,8‑二哌啶‑嘧啶‑[5,4‑d]并嘧啶),双嘧达莫早期用于冠状动脉供血不足、心绞痛以及预防心肌梗死等疾病的治疗,目前其主要作为抗血栓药物用于心脏手术或瓣膜置换术,可减少血栓栓塞的形成;还可用于合成乳清酸,也可用于合成农药鼠立死,是一种重要的医药和农药中间体。

制备[1-2]

报道一、

250mL三颈瓶,配有机械搅拌和回流冷凝管,向其中加入19.5g(0.15mol)乙酰乙酸乙酯,9.0g(0.15mol)尿素,100mLDMF,加热到120℃,反应6小时。减压回收溶剂,冷却析晶,过滤,用水洗涤,得产物2,4-二羟基-6-甲基嘧啶16.7g(收率:88.4%)。产物熔点>300℃;1HNMR(300MHz,DMSO‑d6):δ2.04(s,3H,‑CH3),5.31(s,1H,H‑5),10.82(br,2H,‑OH)。

报道二、

在装有电动搅拌器、0~100℃温度计、回流冷凝分出装置的2000毫升三口烧瓶中,投入700毫升环己烷,520克乙酰乙酸乙酯,252克尿素和22.8苯磺酸,将混合物搅拌10分钟,然后用热水浴加热使溶剂和水产生共沸回流,保持料温反应约11~12小时,脱水量约达理论量74.2克时,停止加热,搅拌冷却至室温,然后进行过滤,得β-脲基丁烯酸乙酯湿品750克,产率近100%。

在装有电动搅拌器,0~150℃温度计、投料漏斗的4000毫升烧瓶中,投入260克氢氧化钾和2990毫升水,开搅拌使氢氧化钾溶解,制成浓度为8%的溶液。加热料温升至95℃,投入上步反应所得的β-脲基丁烯酸乙酯,继续于95~97℃加热保温反应15分钟,使之发生脱醇、自身环合反应,然后将物料冷却至65℃,保持料液温度65~70℃,加冰醋酸调节PH至2,然后搅拌冷却至23~25℃,过滤,滤饼用水漂洗至PH为6,滤干、干燥,得白色粉状2,4-二羟基-6-甲基嘧啶固体393克,收率为78%,2,4-二羟基-6-甲基嘧啶含量≥97%。

应用[3]

CN201910513359.1报道了一种高效合成噁拉戈利中间体的方法,以2,4-二羟基-6-甲基嘧啶为起始原料,包含氨烷基化、卤代、偶联、苄卤取代、脱保护五步反应,该合成方法具有起始原料廉价易得、反应试剂环境友好、反应步骤简单、后处理方便、总体收率较高等特点,尤其适合工业化大规模生产,有较大的应用价值。

参考文献

[1][中国发明]CN201210246834.14-羟基取代嘧啶类化合物的制备方法

[2][中国发明]CN92107546.46-甲基尿嘧啶制备方法

[3]CN201910513359.1一种高效合成噁拉戈利中间体的方法

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