背景及概述[1]
口服多受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂乐伐替尼(Lenvatinib)的化学名为4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺。乐伐替尼是日本卫材(Eisai)公司研发的用于治疗甲状腺癌的抗肿瘤新药，它是一种新型多受体酪氨酸激酶抑制剂，具有新颖的结合模式，除抑制参与肿瘤增殖的其他促血管生成和致癌信号通路相关RTK外，还能够选择性抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体的激酶活性。FDA已批准乐伐替尼用于治疗局部复发或转移的、进展期、放射性碘耐受(RAI-refractory)的分化型甲状腺癌(Differentiated Thyroid Cancer,DTC)，并授予其孤儿药地位。作为分化型甲状腺癌的首个分子靶向治疗药物，乐伐替尼有望成为重磅药物，实现年销售额峰值达到10亿美元。而卫材公司也正在推进乐伐替尼治疗其他癌症包括肝癌、肾癌和皮肤癌等的一系列临床治疗研究。
制备[1-2]
报道一、
A)制备4-(苄氧羰基)氨基-3-氯苯酚：
4-氨基-3-氯苯酚(10.0g,0.07mol)溶于四氢呋喃(75mL)，搅拌，加入氯甲酸苄酯(14.3g,0.08mol)，滴加N,N-二异丙基乙胺(36.0g,0.28mol)，反应混合物50℃搅拌反应8小时，TLC点板确定反应完毕，反应液旋蒸浓缩至干，加入稀盐酸调节至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇-异丙醇混合溶剂重结晶，得4-(苄氧羰基)氨基-3-氯苯酚，类白色固体(17.0g)，收率88.0％。
B)制备4-[3-氯-4-(苄氧羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺：
4-(苄氧羰基)氨基-3-氯苯酚(17.0g,0.06mol)和4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(18.1g,0.08mol)溶于二氯甲烷(75mL)，加入氢化钠(6.0g,含量60％,0.15mol)，反应混合物55℃搅拌反应8小时，TLC点板确定反应完毕，反应液减压旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，乙醇和异丙醇混合溶剂重结晶，得4-[3-氯-4-(苄氧羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺，浅黄色固体(27.0g)，收率92.2％。
C)制备乐伐替尼：
4-[3-氯-4-(苄氧羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(27.0g,0.06mol)和N,N’-羰基二咪唑(11.5g,0.07mol)溶于四氢呋喃(60mL)，搅拌，加入环丙胺(4.0g,0.07mol)，滴加N,N-二异丙基乙胺(29.2g,0.23mol)，反应混合物50℃搅拌反应10小时，TLC点板确定反应完毕，反应液旋蒸浓缩至干，加入稀盐酸调节至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶，得乐伐替尼，浅黄色固体(18.8g)，收率78.0％。
报道二、
步骤1：化合物m的制备
25℃下，N,N’-羰基二咪唑(1g，6.1mmol)于二氯甲烷(10ml)中，搅拌溶解，缓慢滴加环丙基胺(0.35g，6.1mmol)，TLC监测反应结束。反应液经水(5ml×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得到化合物m(0.77g)，收率为82.5％。
步骤2：乐伐替尼的制备
在反应容器中加入4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(化合物g)(1g，2.9mmol)和化合物m(0.44g，2.9mmol)，然后加DMF(10ml)，于25℃搅拌溶解，待完全溶解后加入N,N’-二异丙基乙胺(0.75g，5.8mmol)，反应液缓慢升温至85℃，TLC监测反应结束。加入水(50ml)搅拌，过滤，滤饼用水洗涤，烘干，得乐伐替尼(1.1g)，收率为88.6％。纯度：98.7％。
参考文献
[1][中国发明]CN201610339757.2一种乐伐替尼的合成方法
[2] [中国发明,中国发明授权] CN201510083689.3 一种乐伐替尼的制备方法