背景及概述[2]
那格列奈(英文名：Nateglinide)，内容物为类白色；是D-苯丙氨酸衍生物，属于非磺酰脲类降血糖药，其作用机理主要为通过与胰岛B细胞上磺酰脲受体相结合，阻滞胰岛细胞ATP敏感钾通道开放，导致细胞膜去极化，引起钙通道开放，促进胰岛素分泌；是一种新型的餐时血糖调节剂，能有效控制餐后血糖水平，具有起效快、作用时间短，引起心血管副作用和低血糖发生率低等特点。
适应症[1]
本品可以单独用于经饮食和运动不能有效控制高血糖的2型糖尿病病人，也可用于使用二甲双胍不能有效控制高血糖的2型糖尿病病人，采用与二甲双胍联合应用，但不能替代二甲双胍。那格列奈不适用于对磺脲类降糖药治疗不理想的2型糖尿病病人。
药物相互作用[1]
体内及体外的试验得出的数据表明那格列奈主要通过细胞色素P450酶CYP2C9(70%)代谢，部分通过CYP3A4(30%)代谢，那格列奈能够抑制甲磺丁脲（一种CYP2C9的底物）在体外的代谢，体外实验表明该药对CYP3A4的代谢反应无抑制作用。这些发现说明。这些发现说明，该药与其它药物间出现具有临床意义的药代动力学方面相互作用的潜在可能性较低。
药理毒理[1]
药理作用：那格列奈为氨基酸衍生物，属口服抗糖尿病药。用于2型糖尿病人的治疗。那格列奈的作用依赖于胰岛β细胞的功能。那格列奈通过与β细胞膜上的ATP敏感性K+通道受体结合并将其关闭，使细胞去极化，钙通道开放，钙内流，从而刺激胰岛素的分泌，降低血糖水平。那格列奈促胰岛素分泌作用依赖于血液葡萄糖水平，在葡萄糖水平较低时，促胰岛素分泌作用减弱。那格列奈有高度的组织选择性，与心肌和骨骼肌的亲和力低。
毒理研究：
遗传毒性：本品Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验、小鼠体内微核试验均未表现出致突变作用。
生殖毒性：大鼠给药剂量达600mg/kg（约为患者餐前口服，每日3次，治疗剂量120mg时暴露量的16倍）时，对生育力无影响。大鼠给药剂量达1000mg/kg时（同上，约为临床治疗时暴露量的60倍），未见致畸胎作用。兔给予剂量为500mg/kg时（同上，约为临床治疗时暴露量的40倍），对胚胎发育有不利影响，出现胆囊发育不全或小胆囊的发生率增加。目前尚无充分的和严格控制的孕妇临床研究资料，故怀孕期间不应使用本品。那格列奈可通过大鼠乳汁分泌，其在乳汁与血浆中的AUC0-48h的比值为1：4。大鼠给予那格列奈1000mg/kg（同上，约为临床治疗时暴露量的60倍），其后代体重较轻。目前尚不知道那格列奈是否在人乳中排出，因为许多药物可从人乳汁中排出，因此那格列奈不宜用于哺乳期妇女。
致癌性：SD大鼠、B6C3F1小鼠连续2年经口给予本品，剂量分别达900mg/kg/日（其AUC暴露量在雄性、雌性动物上分别为人临床治疗剂量下的30和40倍）和400mg/kg/日（其AUC暴露量在雄性、雌性动物上分别为人临床治疗剂量下的10和30倍）时，均未表现出致癌性。
药代动力学[1]
1.吸收和生物利用度：餐前服用那格列奈片后那格列奈迅速吸收，药物浓度平均峰值通常出现在服药1小时内。口服的绝对生物利用度约为72%。每日三餐前给2型糖尿病患者那格列奈60～240mg共1周后，那格列奈显示出线性的药代动力学特征，AUC和Cmax均如此。并且Tmax不依赖于药物剂量。
2.分布依据静脉给药数据估计的那格列奈稳态分布容积大约是10升。体外研究表明那格列奈大部分（97～99%）与血浆蛋白结合，主要是血浆白蛋白和少量的α1酸性糖蛋白。在那格列奈0.1～10μg/ml的测试范围内其与血浆蛋白结合的能力与药物浓度无关。
3.代谢那格列奈在清除前主要通过混合功能氧化酶系代谢。在人主要的代谢产物来自于异丙基侧链的羟化，羟化或发生于次甲基碳原子或发生于某一甲基团，其活性分别较那格列奈低5-6和3倍。较少的代谢产物是那格列奈的二醇、异丙醇和酰基葡萄糖醛酸甙。只有那格列奈的少量异丙醇代谢产物具有活性，强度与那格列奈相当。细胞色素P450CYP2C9是那格列奈代谢主要的催化剂，其次是CYP3A4，这些结论是用人肝微粒体和含单一表达人CYP同工酶的微粒体进行的体外实验而得出的。
4.排泄那格列奈及其代谢产物的清除迅速彻底。服药后6小时内大约75%的[14C]那格列奈可在尿中回收。大部分（83%）的[14C]那格列奈在尿中排泄，另10%在粪便中排泄。大约所服药物的6～16%以原形在尿中排泄。在健康志愿者和2型糖尿病患者中那格列奈血浆浓度迅速降低且那格列奈清除半衰期平均为1.5小时。与较短的清除半衰期相一致，那格列奈剂量加倍至240mg每日3次也无明显蓄积。
5.食物影响餐后服用那格列奈，其吸收（AUC）程度不受影响。但吸收速度降低，表现为峰浓度（Cmax）降低和血浆达峰时间（Tmax）延迟。因此推荐餐前服用那格列奈。通常餐前1分钟服用，也可餐前30分钟内服用。
制备[2]
在反应瓶中加入0.5N氢氧化钠液500ml，苯丙氨酸35g，丙酮300ml，氨基甲烷50ml保温25℃搅拌，再将反式-4-异丙基环己烷甲酰氯慢慢滴入反应液中。滴毕，降温至15-18℃，用1N盐酸调PH至2，结晶析出后，过滤洗涤至中性。得到那格列奈粗品(B型)，将粗品用350ml甲醇氨基甲烷液(甲醇∶氨基甲烷∶水＝60∶20∶20)加热溶解后，加活性碳脱色。过滤，冷却至10℃有固体析出。过滤、40％乙醇洗涤至中性，干燥。得46g那格列奈(H型)。Mp138-140℃。
母液浓缩减压蒸馏，过滤，加50％浓度乙醇溶解，脱色，滤液至冰箱放置，结晶析出过滤。干燥。得回收品17g。X衍射证明为H晶型。
参考文献
[1]那格列奈片说明书
[2][中国发明,中国发明授权]CN200610052617.3一种那格列奈的制备工艺