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伊曲茶碱的几种晶型制备

发布日期:2021/2/25 11:42:41

背景及概述[1]

8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基嘌呤-2,6-二酮又叫伊曲茶碱。帕金森病是由于中脑黑质多巴胺(DA)神经元缺失,导致黑质纹状体通路功能异常的一种神经系统退行性疾病。伊曲茶碱是一种新的A2A受体拮抗剂,能明显缩短关期,延长开期,且耐受性和安全性良好。它可单纯用于治疗早期帕金森症状,也可治疗帕金森患者的精神症状,如焦虑、抑郁等,还能逆转抗精神病药物引起的木僵。

伊曲茶碱晶型Ⅱ的制备[1]

将纯度大于99.6%伊曲茶碱(10g)加入到异丙醇(20ml)与甲基叔丁基醚(20ml)的混合溶剂内,后加热到70℃溶解,溶解结束后快速降温至1℃,析晶,即制得治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ。将制得的治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ经X射线粉末衍射试验,得到治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ在衍射角度2θ在8.687度、11.683度及12.120度处有明显衍射峰。

伊曲茶碱晶型Ⅲ的制备[2]

(1)将反应原料1,2-二甲氧基苯(A)(20g,8.2mol)与乙烯(22.5g,9.84mol)溶于乙腈(80ml)中,加入三氯化铝(2.5g),充分搅拌,控制反应温度127℃,反应压强0.2Mpa,利用液相法在塔式反应器内使1,2-二甲氧基苯(A)与乙烯进行反应,反应结束;

(2)将步骤(1)反应后的溶液置于纵向反应器内,加入催化剂氧化铁(1.2g)和助催化剂钾(0.6g),在560℃下加入大量高温水蒸气,继续反应,生成E-2-(3,4-二甲氧基)苯乙烯(B)(35.16g,12.42mol),HPLC进行监控;

(3)将步骤(2)生成的E-2-(3,4-二甲氧基)苯乙烯(B)(35.16g,12.42mol)与1,3-二乙基-8-碘-7-甲基嘌呤-2,6-二酮(C)(36.2g,14.28mol)混合溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(100ml)内,加入N,N-二异丙基乙胺(40g,14.9mol)、三邻甲苯基膦(3.6g,1.2mol)与氯化钯(1.5g,0.87mol),充分搅拌混合,在氮气保护下加热至100℃,反应12小时,后冷却至45℃,加入异丙醇,在45℃下搅拌30min,用水稀释,室温搅拌1小时,抽滤50℃真空干燥12小时,得到固体8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基嘌呤-2,6-二酮(D)(58.87g,15.7mol),即伊曲茶碱;

(4)将步骤(3)得到的伊曲茶碱(200mg)置于球磨罐中,加入到30uL的四氢呋喃中,以5HZ的研磨频率研磨60min,制得伊曲茶碱晶型Ⅲ。

将得到的伊曲茶碱晶型Ⅲ进行粉末衍射发现,在衍射角度2θ为10.244度、12.378度及25.072度处有明显衍射峰,与专利号CN201510012448.X公开的晶型Ⅲ一致。

伊曲茶碱晶型IV的制备[3]

称取1g伊曲茶碱加入到50ml单口瓶中,再加入15ml正丙醇,搅拌加 热至100℃,至出现回流继续搅拌3h,停止加热,降温至室温同时搅拌析晶。 将所得悬浮液抽滤,滤饼用10ml正丙醇清洗,50℃烘干至恒重,得0.89g伊曲茶碱晶型IV,DSC测定熔点:192.8℃。

参考文献

[1][中国发明]CN201810190547.0一种治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ的制备方法

[2][中国发明]CN201810190550.2一种球磨法制备伊曲茶碱晶型Ⅲ的方法

[3] [中国发明] CN201410623876.1 一种伊曲茶碱的新晶型及其制备方法

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