背景及概述[1][2]
泊马度胺(Pomalidomide)是新上市的第三代免疫调节剂(Immuno-modulatorydrug，IMiD)，由美国Celgene公司研发制成，是在代IMiD沙利度胺化学结构基础上修饰合成的药物，可增强T细胞和自然杀伤细胞介导的免疫反应、抑制单核细胞促炎性细胞因子的生成、诱导肿瘤细胞凋亡，在各类恶性肿瘤、免疫性疾病的治疗中受到广泛关注。较一代、二代IMiD而言，泊马度胺相对药理更强、毒性更小且患者耐受度更佳，其良好的抗血管新生、抗肿瘤、抗炎症反应效果已在多发性骨髓瘤(Multiplemyeloma，MM)前期临床研究中得到广泛认可。泊马度胺是继沙利度胺(Thalidomide)、来那度胺(Lenalidomide)后第三个度胺类药物，主要用于对来那度胺、硼替佐米耐药的患者。2013年2月8日泊马度胺在美国被首次批准上市。作为治疗多发性骨髓瘤耐药的换代产品，其市场前景广阔。
泊马度胺
应用[3]
泊马度胺化学名称为4-氨基-2-（2,6-二氧代-哌啶-3-基）-异二氢吲哚-1,3-二酮，是一种沙利度胺类似物，是一种有抗肿瘤活性的免疫调节剂。在体外细胞学试验中，可抑制造血肿瘤细胞增殖和诱导凋亡。此外，泊马度胺能抑制来那度胺耐药多发性骨髓瘤细胞株的增殖和在来那度胺-敏感和来那度胺-耐药细胞株与地塞米松协同诱导肿瘤细胞凋亡。泊马度胺增强T细胞-和天然杀伤(NK)细胞介导的免疫和抑制单核细胞促炎性细胞因子的生成(如，TNF-α和IL-6)。在小鼠肿瘤模型和和体外脐带模型中泊马度胺显示抗血管生成活性，目前该药已在临床使用。
制备[2]
路线1为以3-硝基邻苯二甲酸酐为起始原料，将其与3-氨基-2,6-哌啶二酮进行反应，将其制备得到的产物在氢气环境中经Pd/C还原得到目标化合物泊马度胺。该反应路线虽然步骤简短，但是3-硝基邻苯二甲酸酐为不稳定原料，在运输或保存过程中易水解变质，原料质量得不到保障，且反应过程为间歇式反应体系，连续化程度低，氢气为高危燃气，生产环境安全程度较低。
路线2以3-硝基邻苯二甲酸酐和谷氨酰胺为起始原料，反应首先经过亲核加成反应制备得到缩合中间体，该中间体在经过还原以及闭环缩合反应，得到目标化合物泊马度胺。该反应路线中3-硝基邻苯二甲酸酐为不稳定原料，在运输或保存过程中易水解变质，原料质量得不到保障，且反应过程为间歇式反应体系，连续化程度低，反应步骤较为冗长，且步的亲核加成反应选择性较差。
路线3以3-氨基邻苯二甲酰亚胺为起始原料，将其先与氯乙酰氯发生亲核加成反应，加成产物与谷氨酰胺发生取代反应同时进行闭环制备得到目标化合物泊马度胺。该路线需要使用氯甲酸乙酯等剧毒品，并且3-氨基邻苯二甲酰亚胺无商品化供应，需由3-硝基邻苯二甲酰亚胺还原得到，步骤相对冗长。
路线4以3-氨基邻苯二甲酸为起始原料，将其与3-氨基-2,6-哌啶二酮发生缩合反应制备得到目标产物泊马度胺，但3-氨基邻苯二甲酸仅有克级试剂供应，大规模生产需由3-硝基邻苯二甲酸还原获得，且直接脱水缩合反应效率较差。
具体方法：
将3-溴邻苯二甲酸60g和60mL乙酸酐加入到500mL三口瓶中，于80℃搅拌3h,点板确定反应完全，冷却至室温，过滤，用2×30mL石油醚洗涤，烘干3-溴基邻苯二甲酸酐，产率89%。
将3-溴基邻苯二甲酸酐43.4g加入到1L单口瓶中，加入300mL乙酸搅拌，依次加入3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐36.7g、乙酸钠19.8g回流3h，冷却至室温，过滤，用2×50mL水和30mL乙醇洗涤，过滤烘干得化合物4，产率94.1%。
将64.1g化合物4、500mL乙腈、18mL氨水、40g碳酸钾和0.5g氧化亚铜于1L密闭体系中50℃反应6小时。反应完毕后过滤除去固体，蒸干得泊马度胺粗品。粗品固体用100mL纯水和50mL乙醇洗涤，过滤烘干。
取46.8g泊马度胺粗品于4L反应釜中，加入800mLDMF，室温搅拌溶解，滴加900mL纯水，黄色固体逐渐析出，滴加完毕继续搅拌2h。过滤，固体用2×100mL纯水打浆过滤洗涤后，50mL乙醇搅洗，过滤烘干得45.4g产品，收率90%，纯度99.86%，单杂小于0.1%。
主要参考资料
[1] 李海望（编译）, & 董金华（审校）. (2013). 泊马度胺(pomalidomide). 中国药物化学杂志, 23(4), 339-339.
[2] 王蕾, 张姝婷, 欧剑锋, 白海, WangLei, & ZhangShuting等. (2015). 泊马度胺联合car-t细胞对多发性骨髓瘤细胞株rpmi8226、u266细胞的体外杀伤作用. 中华血液学杂志, 36(6), 497-500.
[3] 黄道伟, 周爱南, 刘育, & 李建其. (2015). 泊马度胺的合成工艺改进. 中国药物化学杂志, 025(003), 182-184.