背景及概述[1][2]
4-甲氧基溴苄属于一种重要医药中间体，在医药工业有广泛的应用，用于合成四氢巴马丁（延胡索乙素）。目前用于合成四氢巴马丁（延胡索乙素）的主要是4-甲氧基氯苄，它受热易分解，且对下游技术产物的生产不利，开展对4-甲氧基溴苄的合成研究，可以克服这些困难，并且有利于提高收率等，其合成方法的研究开展具有重要意义。目前国内外制备4-甲氧基溴苄的方法较多，多数存在较大缺点，尚需解决。米什拉等报道原料与四溴化碳，三苯基磷在二氯甲烷中反应生成产物，收率52%，该方法收率低，而且三苯基磷有毒。麦考尔等藜芦醇与溴化氢在正己烷、甲苯中冰浴反应最后得到4-甲氧基溴苄，收率68%，此反应生成副产物。
4-甲氧基溴苄
应用[3]
制备白藜芦醇
19.75g4-甲氧基溴苄(未纯化处理)与56ml亚磷酸三乙酯于90-100℃条件下反应3h，旋转减压去除亚磷酸三乙酯，得对甲氧基苄基磷酸二乙酯36.98g，直接用于下一步反应。36.98g对甲氧基苄基磷酸二乙酯(未纯化处理)于250ml干燥DMF中，冰浴冷却到0℃以下，快速搅拌，加入24.55gNaOCH3，搅拌约半小时，使加入NaOCH3均匀分散；缓慢滴加25.16g3，5-二甲氧基苯甲醛的干燥DMF溶液50ml，滴加完自然升温到室温接着反应7h。反应液倒入1700ml冰水中，搅拌，滴加稀HCl中和，即有固体析出，液体变清亮，过滤得淡黄固体，用乙醇-水重结晶，得(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯13.5g(两步总收率50.9％)。向带回流冷凝管和干燥管的干燥圆底块瓶中加入2.4g铝箔碎片(预先依次用稀盐酸、无水乙醇、无水乙醚和无水乙腈洗涤)、晶体碘14g和40ml无水乙睛(经P2O5处理)，先冰浴搅拌反应，待反应平缓后回流反应到碘颜色褪去(约1h)。向新制备的AlI3悬浮液中缓慢滴加4g(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯的无水乙睛溶液20ml(约30min)，55℃反应约4小时。减压除去乙睛，水浴滴加30ml冰水，用乙酸乙酯萃取50ml×3，减压除去乙酸乙酯得棕色固体，用乙醇/水混合溶剂重结晶，得灰白色固体白藜芦醇1.16g(收率34％)。
制备[2]
步骤A：取20g对甲氧基苄醇，苯100ml于装有冷凝管的三口圆底烧瓶中，搅拌，水浴，均匀快速通入HBr气体，溶液由浑浊变透明即可，再加热至58℃，反应约0.5小时，水洗300ml×4，有机相用无水MgSO4干燥，旋转蒸发除去苯，得黄色油状4-甲氧基溴苄20.81g(收率71.4％)。
主要参考资料
[1] 宋丹青, 高丽梅, & 张致平. (2001). 青霉烷酸对甲氧基苄酯-1α-亚砜的合成方法改进. 中国药物化学杂志.
[2] 甘勇, 薛忠辉, 陈国良, 陈浩, & 季光辉. (2008). 匹维溴铵的合成. 沈阳药科大学学报.
[3] 王力彬. (2014). PA-824的合成工艺改进及与莫西沙星、吡嗪酰胺药代动力学相互作用研究. (Doctoral dissertation, 第四军医大学).