背景及概述[1]
4-氨基-3-氯苯酚是一种重要的医药化工中间体，广泛的运用到抗肿瘤、心血管疾病、神经疾病等药物的设计合成中。它是制备新型酪氨酸激酶抑制剂替沃扎尼(Tivozanib)和乐伐替尼(Lenvatinib)的重要中间体。
制备[1-2]
报道一、
步，4-乙酰氨基乙酸苯酯的制备：冰浴条件下，向2000ml四口瓶中依次加入对氨基苯酚(100g，0.92mol)，乙酸酐(500ml)，三乙胺(278g，2.75mol)，逐渐升至室温下搅拌反应。搅拌反应4h后，TLC检测，原料反应完毕，往反应液中加入2000ml水和1000ml乙酸乙酯，用5L的分液漏斗分液，上层有机相留用，水相用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯500ml，将乙酸乙酯蒸馏浓缩得产品：146g，收率：82.5％。
第二步，4-乙酰氨基-3-氯乙酸苯酯的制备：向500ml的单口瓶中依次加入中间体I(30g，155.3mmol)，NCS(21g，155.3mmol)，DMF(300ml)，常温下搅拌反应，反应4h，TLC检测，反应完毕。反应液中加入1000ml水和200ml乙酸乙酯，用分液漏斗分液得有机层，有机层用水洗涤1次。向有机层中缓慢加入200ml石油醚，有大量白色固体析出，过滤，滤饼用石油醚淋洗，固体烘干得产品：27g，收率:76.4％，纯度98.3％。
第三步，4-氨基-3-氯苯酚的制备：向3000ml四口瓶中，依次加入中间体II(218g，0.96mol)，NaOH溶液(6mol/L，1000ml)，原料溶解，呈灰黑色。加热至100～110℃，搅拌反应5h，反应完全。用冰浴降温至室温，用浓盐酸调节pH至5～6，析出大量灰黑色固体，过滤，滤饼加适量水打浆，搅拌15min，过滤，烘干得产品：115g，HPLC纯度：99.0％，收率：83.5％。
报道二、
一种多温区连续流微通道反应器合成4-氨基-3-氯苯酚的方法，包括如下步骤：
(1)将对氨基苯磺酸、亚硝酸钠和无机碱I溶于水，获得的混合溶液作为物料I，将浓盐酸稀释液作为物料II，物料I和物料II进行重氮化反应，反应温度为-5℃～20℃，停留时间为30s～60s，生成重氮盐；
(2)将间氯苯酚和无机碱II溶于水，获得的混合溶液作为物料III，步骤(1)得到的重氮盐与物料III进行偶联反应，反应的温度为0℃～30℃，停留时间为20s～45s，得到偶氮化合物；
(3)向步骤(2)得到的偶氮化合物料液中加入金属还原剂与化学还原剂，还原后得到目标产物4-氨基-3-氯苯酚；
参考文献
[1] [中国发明,中国发明授权] CN201510779481.5 一种重要医药化工中间体4-氨基-3-氯苯酚的合成方法
[2] [中国发明,中国发明授权] CN201711226642.3 一种多温区连续流微通道反应器合成4-氨基-3-氯苯酚的方法【公开】/一种多温区连续流微通道反应器合成4-氨基-3-氯苯酚的方法【授权】