高血压药物替米沙坦(Telmisartan)关键中间体的高效制备工艺开发

2021/4/14 14:05:15

替米沙坦(Telmisartan)是一种高选择性血管紧张素Ⅱ受体(AT1型)拮抗剂,最初在1998年被FDA批准用于高血压的治疗。该药物可替代血管紧张素Ⅱ受体,与AT1受体亚型(已知的血管紧张素Ⅱ作用位点)高亲和性结合,在AT1受体位点无任何部位激动剂效应,且结合作用持久。现有研究证实,替米沙坦可调节心血管系统并减少高血压引起的器官损伤。由于替米沙坦高效、低毒以及单日仅需服用一次的优点,替米沙坦一直是高血压药物销售榜的"领头羊"。为了满足不断提升的市场需求,研究人员一直没有停止对替米沙坦的高效合成工艺开发。

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图一 替米沙坦(Telmisartan)结构式

根据替米沙坦(Telmisartan)结构和以往合成路线的分析,化合物1是其合成的关键中间体。因此,在本次研究中,研究人员对关键中间体1的高效合成工艺进行了系统探索。

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图二 替米沙坦(Telmisartan)及其关键中间体1

初始合成工艺中关键中间体1的合成路线如图三所示。该工艺以4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯为初始原料,与丁酰氯缩合后进行硝基化得到中间体4;中间体4在Pd催化下发生催化氢化反应还原硝基,然后再乙酸条件中环化形成咪唑环得到中间体5;中间体5在NaOH碱性条件下水解后,在PPA条件下与N-甲基-1,2-苯二胺6缩合即可得到关键中间体1。该路线虽然可以成功构建关键中间体1,但存在初始原料昂贵、中间使用试剂昂贵、操作危险、PPA等溶剂危害环境等诸多问题。因此,研究人员开发了其新的合成工艺。

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图三 初始工艺中关键中间体1的合成

因此,研究人员开发了关键中间体1新的合成工艺。

 图四 关键中间体1的高效合成工艺

关键中间体1的高效合成工艺如图四所示。该工艺以邻甲基苯胺7为原料,首先与叔丁基酰氯反应得到中间体8c;8c与六亚甲基四胺进行Duff反应得到中间体9c;然后与 N-甲基-1,2-苯二胺6缩合得到化合物10;碱性条件下脱去化合物10中的叔丁酰基可得到中间体11;中间体11与 正丁腈在三氯化铝条件下发生Pinner反应得到中间体12;最后,中间体12在次氯酸钙和碱性条件下发生环化反应得到目标关键中间体1。

在关键中间体1的高效合成工艺探索中,研究人员进行了系统的分步优化,主要包括:

1. Duff反应优化

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通过对Duff反应的六亚甲基四胺使用当量、三氟乙酸当量、反应温度进行优化发现,使用2 eqv六亚甲基四胺、15 eqv三氟乙酸,在115℃条件下可以以82%的产率得到目标中间体9c。

2. 中间体10环化反应优化

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通过对化合物9c和6缩合反应的原料6的当量、亚硫酸氢钠当量和反应时间的优化,发现在1.2 eqv的化合物6、1.5 eqv的亚硫酸氢钠,反应3小时,可以以85%的产率得到环化产物10。   

3. 次氯酸钙氧化反应优化

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通过对次氯酸钙氧化反应优化,发现在3当量的NaOH、1.0当量的次氯酸钙、15-20℃条件下反应2小时,可以以82%的收率得到关键中间体1。    

总的来说,新的合成工艺可以以51.5%的总收率得到纯度高达99.91%的关键中间体1。该工艺原料廉价、操作简便,具有经济、环境友好等诸多优势,是一条适合工业化大规模生产的工艺路线,为替米沙坦(Telmisartan)的市场需求提供了更强有力的保障。  

参考资料:       

1. https://go.drugbank.com/drugs/DB00966;       

2. Highly Efficient and Practical Synthesis of the Key Intermediate of Telmisartan,2021.      

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