对于EGFR突变型肺癌患者，第三代靶向药奥西替尼一线治疗生存优势显著。而且，美FDA已于2018年4月批准其作为EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。
但是，NSCLC患者在靶向治疗的过程中不可避免地会出现获得性耐药。当患者发生获得性耐药，就需要改变治疗策略或方案以实现临床获益。而目前，尚未有奥西替尼一线治疗无效或复发后的靶向药治疗方案获批。
临床前研究表明，经奥西替尼治疗后，EGFR致敏改变和获得第二位点EGFR耐药改变的肿瘤仍然对第二代EGFR-TKIs敏感。
2021年4月22日，《美国临床肿瘤学会》杂志公布了一项关于达克替尼用于首次使用奥西替尼治疗后疾病进展的转移性EGFR突变肺癌患者的初步研究。
此前，2018年9月27日，美FDA批准达克替尼用于EGFR19号外显子缺失或21号外显子L858R突变的转移性NSCLC的一线治疗。2019年5月15日，达克替尼在中国获批上市。
达克替尼是美国辉瑞公司研发的一种第二代、不可逆的EGFR-TKI，且入脑效果较好。
临床数据
在这项II期研究中，一线使用奥西替尼进展的患者每日口服达克替尼45mg，直至病情进展或无法耐受。研究的主要终点是客观缓解率（ORR）。
在这项研究中，共招募了12例患者。入组患者的中位年龄为62岁；基因突变的类型包括：L858R突变（6例）、19号外显子缺失（5例）、G719A（1例）；第二位点获得EGFR耐药突变类型包括：C797S（2例）、G724S（1例）。
研究数据显示：2例患者获得部分缓解（PR），ORR达到17%；中位无进展生存期（PFS）为1.8个月。在数据截止时，中位总生存期（OS）尚未达到。1例基线EGFR G719A突变的患者持续达到了PR，持续时间超过17个月。3例患者发生了第二位点获得性EGFR改变，这些患者均无反应。
不良反应
在该研究中，达克替尼最常见所有等级的不良反应包括腹泻（58%）、皮疹（58%）、皮肤干燥（33%）、体重下降（33%）、乏力（25%）、甲沟炎（25%）、指甲变化（17%）、低钾血症（8%）、气胸（8%）。
结论
这是首次在初始奥西替尼治疗后研究第二代EGFR-TKI的前瞻性试验。然而，在本研究中，奥西替尼治疗疾病进展后达克替尼的益处有限。这可能是因为奥西替尼一线治疗进展后发生C797S等耐药突变的比例并不高。对于奥西替尼一线治疗进展后使用达克替尼是否是可行的方案仍有待进一步探讨。
参考来源：https://ascopubs.org