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长春西汀的制备

发布日期:2021/5/10 9:11:43

背景及概述[1][2]

长春西汀(Vinpocetine,1)又名阿扑长春胺酸乙酯,是从夹竹桃科小曼长春花种提取的吲哚生物碱长春胺(vincamine)经结构改造所得衍生物。由于长春西汀在临床上治疗脑血管疾病有较好的疗效,且具有独特的药理作用,近年来引起国内外有关专家的重视,并对其合成路线,制备工艺进行了广发的研究。目前,长春西汀的制备方法有两种,一是用化学方法进行全合成,二是从含长春胺的植物中提取长春胺为原料进行半合成。在长春西汀化学的合成中,构建第5个环居于关键地位,文献报道方法较多,例如Oppoleor醛法、三甲基氯硅烷法等。由于这些方法合成步骤长,总收率不高,至今还无法实现规模化生产。国内外生产长春西汀多采用半合成路线,半合成所用原料长春胺在植物夹竹桃科小曼长春花中,而这些草本植物的生长受地理条件限制因素多,因此成活数量少,生产缓慢,并且成药周期长,所以不便大批量获取,因而无法满足广大普通患者的使用需求。


长春西汀

应用[3]

长春西汀常用于脑动脉硬化症、脑缺血性和出血性中风后遗症、短暂性脑缺血发作等脑循环障碍性疾病,也用于治疗由脑循环障碍所诱发的症状,如失语症、运用不能、记忆力差、认知功能障碍、眩晕、头痛和其它脑前庭问题等,是广泛用于缺血性脑血管疾病治疗和预防的一线药物。

制备[2]

1]原料粉末状它勃宁,溶于10倍甲醇中,加0.1倍量的钯炭(10%),50~60℃加氢,压力3MP,转速800rpm,3~4h,薄层检测无原料点,反应液除去催化剂,甲醇液用无水硫酸钠干燥,浓缩至1/2放置8h左右,至结晶完全,过滤,室温干燥,得白色异形长春胺粗品,用10倍量体积石油醚重结晶,浓缩至1/3体积,放置结晶,抽滤,干燥得粗品异形长春胺(长春蔓弗明),用于下一步合成;

2]将异形长春胺50g,溶于2000ml的无水苯,再加80.5克98%的间氯过氧化苯甲酸,室温(26℃)搅拌反应7h,至薄层检测原料点消失,苯层减压浓缩至干,加750ml90%的乙酸水溶液,再加入60克99%的三苯基膦,继续室温(26℃)搅拌72小时,反应液用氨水调至PH9,冷却,用2000ml二氯甲烷分3次萃取完全,弃去水层,二氯甲烷层用水洗至中性,用无水硫酸钠干燥,浓缩至1/3体积,放置析晶8小时左右,抽滤,固体用甲醇洗涤1次,成白色长春胺,滤液加甲醇析晶,固体干燥后用10倍体积正己烷加热回流30min,抽滤,不溶物为长春胺,合并两种长春胺作为下一步反应原料。滤液浓缩至1/3体积,放置结晶,出白色晶体,为三苯基磷,可连续套用,含量98%以上;

3]长春胺10g,加200ml无水甲醇,加10克氢氧化钾,加热回流2h左右,至薄层检测无长春胺。用浓硫酸调至PH 5,浓缩反应液至干,加水洗涤至中性,抽滤干燥,为长春胺酸,用于下一步合成;

4]长春胺酸20g,加500ml无水乙醇,加60g阳离子树脂,等温度升至100℃时,滴加80克含量98%的浓硫酸,回流反应12h,至薄层检测无长春胺酸。反应液冷却,用氨水调至PH 9,再用500ml二氯甲烷萃取三次,二氯甲烷层水洗至中性,浓缩至1/3体积,放置结晶,约8h左右,抽滤,固体用甲醇洗涤1次,得含量99%长春西汀。

主要参考资料

[1] 王春富, & 汤新强. (2009). 长春西汀的临床应用进展. 大连医科大学学报, 31(003), 364-368.

[2] 许焱, & 田军. (2012). 长春西汀的药理作用与临床应用. 中西医结合研究, 04(001), 38-39.

[3] 任骞, & 张杰. (2013). 长春西汀药理作用机制研究进展. 中草药(11), 1517-1520.

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