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长春西汀的说明书

发布日期:2020/4/15 8:43:04

背景及概述[1][2]

长春胺是由Latnaya等于1950年首次从小蔓长春花中分离得到的一种生物碱。从化学结构上看,长春胺属于象牙胺-长春胺类生物碱,在自然界中普遍存在于夹竹桃科植物中。该类生物碱中的大多数化合物对细胞增殖及心脑血管和神经系统功能具有药理活性,引起了药物化学家的广泛兴趣,近几十年来,相继有许多具有比长春胺更高生物活性和更小毒副作用的衍生物被合成出来,其中最为著名的就是阿朴长春胺酸乙酯,也称为长春西汀(vinpocetine)。

该化合物由匈牙利的GedeonRichter药物公司研发并于1978年上市,目前在临床上用于治疗缺血性中风和其他由脑血管病变引起的疾病。同时,长春西汀也是此类生物碱家族中被研究得最为深入和广泛的化合物。

长春西汀的药理作用机制研究近10年来取得了较大的进展,主要包括:1)与PBBS高效结合;2)对线粒体转移孔复合物有一定的作用;3)阻断Nav1.8离子通道;4)抑制Aβ25-35和Aβ-40的氧化还原作用;5)抑制内嗅区NMDA的损伤;6)阻断IKK通路和NGF逆向胞浆输送。这些机制为长春西汀对脑卒中、老年痴呆、耳鸣、眩晕、眼底疾病等的治疗提供了依据。同时,尽管上述基础研究很有意义,长春西汀在诸多疾病的临床应用中的循证依据仍显得有所不足,有待随机、双盲、多中心临床试验进一步探讨其临床疗效和不良反应。

制备[2]

长春西汀的方法包括如下步骤:

1)制备阿朴长春胺

在50mL干燥洁净的单口烧瓶中投入NMP15mL和长春胺5g,搅拌5-10分钟得到均匀的混合物,外置冰水浴降温至0-5℃,滴加二氯亚砜1.62mL,控制内温不超过20℃,半小时滴加完毕。撤去冰浴,约30min升温至常温(RT,20-25℃),搅拌反应30min。用HPLC监测反应,原料长春胺剩余量小于1%时结束反应。再降温至0-5℃,滴加纯化水10mL,控制内温不超过30℃,20分钟滴完,加完纯化水后,再降温至0-5℃,滴加氨水调pH=7-8,控制内温为15℃,搅拌熟化2小时,抽滤,滤饼用水淋洗一次,收集滤饼,干燥,即得阿朴长春胺,重量为4.7g,纯度为97%。

反应液过程中监测长春胺剩余量用HPLC检测方法,HPLC条件设置如下:色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6x150mm;5μm),以0.2mol/L醋酸铵缓冲溶液(用冰醋酸调节pH至6.0)-乙腈(v/v=45:55)为流动相,检测波长280nm。

2)制备长春西汀粗品

在50mL干燥洁净的单口烧瓶中,阿朴长春胺1.8g和无水乙醇20mL,加热至乙醇回流,溶清后,快速加入乙醇钠乙醇溶液0.70mL(1mol/L),搅拌回流反应1小时。取样用HPLC监测反应,当阿朴长春胺含量少于3%时停止回流。适当冷却,减压移除全部溶剂,再重新加入新鲜无水乙醇20mL,回流溶清后再快速补充乙醇钠乙醇溶液0.18mL,再回流反应30分钟后补充10mL乙醇,趁热过滤除去不溶物,收集滤液,自然冷却降温结晶,抽滤,淋洗,收集滤饼,即为长春西汀粗品,干重约1.3g,纯度约99%。

3)精制长春西汀

长春西汀粗品1.3g加纯化水30mL左右,常温下搅拌2小时,过滤、用5mL×2纯化水和3mL×2无水乙醇淋洗,抽干即得水洗产品。水洗产品再加无水乙醇20mL,回流溶清,加活性炭约50mg,再回流20分钟,过滤,减压蒸除部分乙醇后缓慢降温重结晶,固体再过滤、用乙醇淋洗、抽干、干燥,即得精致长春西汀1.0g,其纯度为99.5%。

药理作用[1,3]

本品为脑血管扩张药,能抑制磷酸二酯酶活性,增加血管平滑肌松弛信使cGMP的作用,选择性地增加脑血流量。此外还能抑制血小板凝集,降低人体血液黏度,增强红细胞变形力,改善血液流动性和微循环,促进脑组织摄取葡萄糖,增加脑耗氧量,改善脑代谢。

1)阻断IKK信号通路,发挥独特抗炎作用。

长春西汀长时间用于脑血管疾病和认知损害疾病的治疗,有研究认为其具有独特的抗炎作用。Jeon等[2-3]研究发现,无论在体内和体外研究中,长春西汀均具有抗炎作用;在多种类型细胞(血管平滑肌细胞、内皮细胞、巨噬细胞和上皮细胞)中,长春西汀能够抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α)诱导的核因子-κB(NF-κB)活化以及随后激发的炎症促进因子活化等;长春西汀还能够抑制单核细胞黏附和趋化,而这些都是炎症中的关键过程;在TNF-α或脂多糖(LPS)诱导的小鼠肺部炎症模型中,长春西汀可强烈地抑制TNF-α或LPS诱导的炎症促进因子(TNF-α、IL-1β和巨噬细胞炎症蛋白-2)水平上调,减轻多核白细胞的间质性渗出。

2)阻断Nav1.8钠离子通道,调节神经生理活动长春胺和长春西汀能够作用于多 个离子通道,尤其是产生河豚毒素(tetrodotoxin)敏感性传导作用的钠离子通道,但其分子基础至今尚未明了。

3)与外周型BZO结合,发挥神经保护作用

为验证长春西汀是否与外周型苯二氮(benzodiazepine,BZO)连接位点(PBBS)结合,从而作为潜在的配体,对2只猕猴进行正电子发射X线断层摄影术(PET)检测,结果显示,经长春西汀预处理后,[11C]PK11195(已知的PBBS放射性配体)的脑摄取明显减少;另一方面,[11C]PK11195阻断了外周型PBBS,增加了脑部[11C]长春西汀的摄入;明显降低了结合电位水平,包括[11C]长春西汀在整个脑部及单个脑部结构的电位。提示长春西汀作为一个高效的PBBS配体,其神经保护作用可能与其对神经胶质细胞功能的调节有关。

4)阻断Na+和Ca2+通道,改善认知功能

用双光子激光扫描显微镜观察大鼠大脑皮层切片2/3的锥体细胞,探讨电压依赖型Na+和Ca2+通道阻断剂长春西汀对树突棘运动的影响,临床研究已表明长春西汀具有认知改善作用。同时也对藜芦碱(可增加Na+内流)对树突棘运动的影响进行了研究,通过对新的、收缩的树突棘长度或数量变化的观察,发现长春西汀可引起树突棘结构发生实质性地变化;与此相反,藜芦碱并不能改变树突棘运动。

研究结果提示,长春西汀通过减少Ca+和Na+的内流,诱导树突棘形态和数量发生快速改变。长春西汀诱导的树突棘运动的改变可能与微管的变化有关,其他的小蔓长春花生物碱也证实有此作用。另一方面,长春西汀改善认知的潜在作用提示树突棘运动的改变可能与认知功能有关。

5)抑制氧化还原反应,延缓神经退行性病变

通过观察β淀粉样蛋白(Aβ)孵育24h的PC12细胞来研究长春西汀的细胞保护作用,发现长春西汀的细胞保护作用是通过抑制Aβ25-35和Aβ-40的氧化还原作用实现的;浓度为40mmol/L的长春西汀保护作用最强,在此浓度下,长春西汀阻断了线粒体呼吸链复合物II、III和IV的抑制作用,完全抑制了Aβ蛋白诱导的丙酮酸的耗竭作用;此外通过荧光探针(2′,7′-dichlorofluorescin,DCF)的观测,浓度为40mmol/L的长春西汀可减少Aβ25-35和Aβ-40孵育细胞后活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)的积聚。

6)对大脑血流量和葡萄糖代谢率的影响

在对猴子的研究中已经阐释了静脉注射[11C]长春西汀迅速进入大脑,最大摄入量约为总放射量的5%;长春西汀在大脑内的分布是不均衡的,最高的摄入位点是下丘脑、基底神经节和视觉皮层。[11C]长春西汀在正常人中也有类似的分布规律,大脑的最高摄入达到了总放射量的3.71%;健康志愿者口服[11C]长春西汀也会快速进入大脑,最高摄入量达到总放射量的0.71%。

7)拮抗N-甲基-D-天冬氨酸,减轻神经毒性

建立永久性大脑中动脉梗死(middlecerebralarteryocclusion,MCAO)大鼠模型,研究长春西汀对梗死面积的影响。长春西汀显著减少了梗死面积(42%,P<0.05),优于尼莫地平(17%)和MK-801(18%)。原代皮层细胞培养以乳酸脱氢酶(LDH)释放率为指标观察长春西汀对神经毒性的影响。长春西汀呈剂量依赖性地抑制瞬时的N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)或藜芦碱(0.1~1mmol/L)诱导的兴奋毒性(IC50=2~7μmol/L)。长春西汀的神经保护作用弱于MK-801,但与氟桂嗪或尼莫地平类似。

8)对神经生长因子的影响

研究发现,长春西汀可抑制周围神经内神经生长因子(nervegrowthfactor,NGF)的逆向轴浆输送,对于NGF逆向输送的阻断导致同侧表面脊髓背角节段相关的跨神经节退化性萎缩(transganglionicdegenerativeatrophy,TDA),以酶标志物抗氟化物酸性磷酸酶(fluoride-resistantacidphosphatase,FRAP)和(TMP)的减少为特征,同时降低疼痛相关的神经肽如P物质(substanceP,SP)和降钙素基因相关肽(calcitoningene-relatedpeptide,CGRP)的量,这些神经肽源于脊髓胶状质同侧投射于椎板I~III。认为长春西汀可以局部有限地减轻伤害感受,这可能对于难治性疼痛的临床治疗是有益的。

适应证[3]

适用于脑梗死后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等。

不良反应[3]

1.过敏症状:有时可出现皮疹,偶有荨麻疹、瘙痒等过敏症状,若出现此症状应停药。

2.精神神经系统:有时头痛、眩晕,偶尔出现困倦感,侧肢麻木感,脱力感加重。

3.消化道:有时恶心、呕吐,也偶然出现食欲不振、腹痛、腹泻等症状。

4.循环器官:偶见颜面潮红、头昏、血压轻度下降、心动过速等。

5.血液:有时可出现白细胞减少。

6.肝脏:有时可出现GOT、GPT、γ-GTP、LDH、ALP升高,偶尔出现黄疸等。

7.肾脏:偶尔可出现血尿素氮升高。

8.其他:偶会有倦怠感。

禁忌[3]

1.对本品中任何成分过敏者禁用。

2.颅内出血后尚未完全止血者禁用。

3.孕妇或可能妊娠的妇女禁用。

4.严重缺血性心脏病、严重心律失常者禁用。

注意事项[3]

1.本品应在医生指导下使用。

2.出现过敏症状时,应立即停药就医。

3.哺乳期妇女应避免使用本品,不得不使用时应停止哺乳。

4.长期使用应注意血象变化。

5.注射液不可静脉推注或肌肉注射。

6.输液中长春西汀含量不得超过0.06mg/ml,否则有溶血的可能。

7.注射液中含山梨醇,糖尿病病人应用时注意。

主要参考资料

[1]长春西汀药理作用机制研究进展

[2] CN201611170203.0一种制备长春西汀的方法

[3] 新编临床药物学

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