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甲基强的松龙的制备

发布日期:2020/10/22 21:04:06

【背景及概述】[1][2]

常用于临床治疗的“激素”通常是指人工合成的糖皮质激素,代表药物为强的松、氢化可的松、甲基强的松龙等。糖皮质激素对机体的作用随剂量不同而异,生理剂量主要影响人体的物质代谢过程,超生理剂量才具有抗炎、抗过敏、抑制免疫反应等多种药理作用,临床应用非常广泛。

甲基强的松龙是糖皮质激素的一种,中文别名6-甲基强的松龙;甲基泼尼松龙;甲基氢化泼尼松;甲基去氢氢化可的松,甲基氢化泼尼松。糖皮质激素的经典作用都是通过激素和核受体结合后改变了蛋白质的合成而起作用的。如糖皮质激素的抗炎症作用就是因其和受体结合后促使抗炎蛋白的释放而起作用。然而甲基强的松龙在脊髓损伤中的治疗和传统的糖皮质激素的使用有许多不同。

首先是剂量远大于传统剂量。其次,动物实验表明,甲基强的松龙对脊髓伤治疗的剂量反应曲线是狭窄的,在大剂量时作用是双的。第三,甲基强的松龙在临床使用疗程仅为24小时,这个时间比典型的糖皮质激素的抗炎时间为短。最后,如果在伤后8小时后才开始治疗,甲基强的松龙不仅无效而且是有害的。大剂量的甲基强的松龙的作用独立于糖皮质激素受体效应。该剂量和抑制脂质过氧化物(LP)的剂量接近,从而提出甲基强的松龙在脊髓损伤中的神经保持作用是因其抗氧化作用而非激素作用。

【适应症】[3]

抗炎作用较强,对钠潴留作用微弱,作用同泼尼松。

1. 甲基氢化泼尼松醋酸酯混悬剂分解缓慢作用持久,可供肌内、关节腔内注射。

 2.甲基氢化泼尼松琥珀酸钠为水溶性,可供肌注,或溶于葡萄糖液中静脉滴注。因半衰期短,故治疗严重休克时,应于4小时后重复给药。

【规格】[3]

1.片剂:每片2mg及4mg。 

2.甲基氢化泼尼松混悬液:每支20mg及40mg。

【用法用量】[3]

1. 口服:开始1日16~24mg,分2次服,维持量1日4-8mg。 

2. 关节腔内及肌内注射:1次10~80mg。 

【药理作用】[1]

甲基强的松龙是一种人工合成的糖皮质激素,具有典型的糖皮质激素作用如抗炎症作用,抑制免疫反应等。和糖皮质激素的代表氢化可的松相比,其抗炎效能是氢化可的松的4倍,却只有80%的盐皮质激素作用。在血浆中的半衰期是2. 5小时,氢化可的松龙由于其临床用量、疗程的不同而表现不利和有利的作用。

【制备】 [4]

(1) 在40ml四氢呋喃中加入式II所示的4g醋酸可的松,待溶解后加入2g原甲酸三乙酯、3ml无水乙醇、0.04g对甲苯磺酸,在温度25℃反应1小时。即可制得式III所示化合物。

(2) 在上述产物中加入1ml N-甲基苯胺、1ml甲醛,在20℃反应1小时,加水400ml,于20℃反应1小时,冷却至8℃保温2小时,过滤,烘干,制得式VI所示化合物。式VI所示化合物用20ml的二甲基亚砜溶解,加入0.4g 7.5%Pd/CaCO3、4ml环己烯,在20℃温度下反应2小时,然后在温度0℃,真空度≥0.085atm下减压浓缩去除溶剂,降温至40℃,搅拌下滴加12ml的质量含量为37%盐酸,保温0.5小时,缓慢调节pH至6,加10倍的水搅拌1小时,过滤,烘干,即可制得R取代基为甲基的式IV所示化合物。

其中式III及式IV结构分别如下:

(3) 按照玉米浆:0.6%;葡萄糖:0.3%;蛋白胨:0.1%,磷酸二氢钾:0.1%,剩余为水的比例,用传统制培养基的方法制备培养基,调节初始pH为6.4。121℃湿热灭菌20分钟,冷却至室温。接入菌种AS 1.754,在30℃培养22~28小时后,投入粉碎至1μm以下于121℃湿热灭菌20分钟的式IV所示化合物,继续发酵48小时,转化率可达85%以上。过滤,分离出发酵粗品,将其用10倍的二氯甲烷溶解后过滤菌丝,浓缩至浆状,冷却至-5℃,过滤,将滤饼用40倍的丙酮溶解,用0.1倍的活性炭脱色,蒸干溶剂,即可获得式V所示化合物。

(4) 在60ml甲醇中加入由(3)中制得的2g式V所示化合物,搅拌使之溶解。然后把0.6g盐酸氨基脲溶解在5ml水中,慢慢加入碳酸氢钠,使pH为5~8,再加到含式V的甲醇溶液中,在30℃下反应8小时,加入0.4g硼氢化钾,在温度为30℃下反应时间为4小时。用盐酸中和掉过量的硼氢化钾,使pH为5。过滤,滤液转移入旋转蒸发仪,在50℃以下,减压浓缩至干,加入400ml的冷水,放冰箱过夜,过滤,烘干,制得式XI所示化合物。在60ml水中加入37%盐酸10ml,控制好温度22±3℃,加入式XI所示化合物,澄清后,滴加含有0.4g的亚硝酸钠溶液,反应3小时,放入冰箱内冷却过夜,过滤,收集滤饼,烘干,制得6α-甲基强的松龙。

【主要参考资料】

[1] 夏正坤. 糖皮质激素在临床中的应用[J]. 2012 年江浙沪儿科学术年会暨浙江省医学会儿科学分会学术年会, 儿内科疾病诊治新进展国家级学习班论文汇编, 2012.

[2] 孟祥龙, 苏庆军, 王庆一, 等. 甲基强的松龙在急性脊髓损伤中的应用[J]. 中国脊柱脊髓杂志, 2007, 17(1): 69-71.

[3] 甲基强的松龙说明书

[4] 王海清;关怡新;姚善泾. 6α-甲基强的松龙及其衍生物的生产方法 . CN200510125689.1,申请日2005-12-05

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