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为什么利伐沙班获得FDA官网认可?

发布日期:2021/8/2 16:36:49

FDA发布声明,认为新型口服抗凝药物利伐沙班在临床研究中的疗效和安全性值得信赖,利伐沙班可以替代华法林成为房颤患者新的抗凝治疗选择。作为全球第一个Xa因子抑制剂,利伐沙班一直不断积累临床数据,反复验证其在临床应用中的有效性和安全性。

随机对照试验(RCT)是开展临床研究的重要方法,但没有把真实世界中复杂的临床决策考虑在内。真实世界的数据对指导新型口服抗凝药(NOACs)在临床中的应用至关重要。因此,真实世界的数据越来越多地用于评估此类药物在临床长期治疗中的安全性和有效性,以解决RCT无法解决的临床问题。本综述回顾了利伐沙班的真实世界研究进展,旨在为临床预防血栓提供新思路,加强抗凝意识,改善患者预后。

一、非干预性研究(NIS)

NIS指不干预患者日常的诊疗,只是观察性地收集记录患者的数据。通常分为两类,一类为回顾性研究,是指从疾病数据库中或者病历中收集需要的数据进行分析;另一类为前瞻性研究,需要入选合适的病人,然后收集记录相关的临床数据。

XANTUS:真实世界中使用利伐沙班治疗非瓣膜性房颤的研究

XANTUS研究是首次在非瓣膜性房颤(NVAF)患者中进行的国际性、前瞻性、观察性的Ⅳ期临床试验。旨在研究利伐沙班在预防NVAF患者卒中和全身性栓塞方面的作用。该研究的主要终点包括大出血(使用ISTH国际标准)、全因死亡率、卒中和全身性栓塞,其他不良事件(AEs)和严重不良事件。

XANTUS研究中,受试者平均CHADS2风险评分为2分,平均CHA2DS2-VASc评分为3.4分。在为期1年的随访中,卒中的发生率为0.7%,出血事件为2.1%,致命性出血(0.2%)、重要器官出血(0.7%,包括0.4%的颅内出血)及胃肠道出血(0.9%)的发生率相对较低(图1)。另外,具有较高CHADS2和CHA2DS2-VASc评分的患者,具有更高的卒中/全身性栓塞、大出血及全因死亡发生的风险。

▲ 图1. XANTUS研究中利伐沙班的主要疗效(A)及安全性(B)结果SE:全身性栓塞;CHADS2:充血性心力衰竭,高血压,年龄>75岁,糖尿病、既往脑卒中或短暂性脑缺血发作;ICH:颅内出血;GI:胃肠道。

虽然XANTUS研究的结果不能与ROCKET AF(利伐沙班与维生素K拮抗剂预防NVAF患者卒中和栓塞疗效对比)研究直接相比,但值得注意的是,XANTUS研究中大出血的发生率(2.1%)与ROCKET AF研究(3.6%)是一致的,且颅内出血、重要器官出血和致命性出血的发生率均较低。另外,XANTUS研究中主要胃肠道出血的发生率为0.9%/年,低于ROCKET AF研究(2%/年);XANTUS研究大出血的发生率与真实世界的其他研究结果相似或较低(图2)。

▲ 图2. 真实世界中关于利伐沙班相关性出血的研究结果

二、注册研究

注册研究是指有组织、有计划地通过观察性研究来收集临床及临床相关数据,可前瞻性获得特定中心或多个中心患者的信息,通过监测患者疾病的进展及治疗情况,更好地了解不同治疗策略的疗效。

ORBIT-AF Ⅱ:真实世界AF患者治疗模式研究

ORBIT-AF Ⅱ研究显示,在美国新发AF患者中,NOAC的使用率稳定升高,且其中的大部分患者选择应用利伐沙班。在新发AF中,32%的患者应用利伐沙班,10%和9.4%的患者应用阿哌沙班和达比加群;另外,29%的患者应用华法林。既往发病的AF患者中,66%改用利伐沙班,26%和8.1%的患者改用阿哌沙班和达比加群。

Dresden NOAC注册研究:真实世界德国NVAF/VTE患者的治疗研究

Dresden NOAC研究的入组患者共2914例,接受利伐沙班、达比加群和阿哌沙班治疗的分别有2053、537和348例。该研究显示从VKA改用利伐沙班简便可靠(590例VKA治疗患者改用利伐沙班,126例改用达比加群),改药后主要心血管事件及大出血的发生率均较低。在随访期间,有277例患者终止了利伐沙班治疗,年终止率12%,低于达比加群组(25.8%,95% CI 21.5~30.8);随访期间,利伐沙班治疗组持续率为81.5%。

三、数据分析研究

数据分析研究关注已建立的大型患者队列,可分为纵向研究和横断面研究。主要分析回顾性数据,但越来越多地涉及前瞻性研究的数据,如患者的生活质量和长期预后等。

PMSS:利伐沙班治疗非瓣膜性房颤的安全性研究

该研究探讨了NVAF患者应用不同剂量利伐沙班的安全性。在发生大出血的患者中,63.2%应用利伐沙班20 mg q.d.剂量治疗,32.2%和4.6%的患者接受利伐沙班15 mg q.d.和10 mg q.d.剂量治疗。且随着年龄的增长,更易发生大出血和其他并发症(包括高血压、冠心病及心衰等)。

REVISIT-US:评价非瓣膜性房颤患者缺血性脑卒中和脑出血

初步数据显示,与华法林治疗组相比,利伐沙班治疗组ICH的发生率减少47%/年(HR 0.53;95%CI 0.35~0.79),缺血性脑卒中减少29%(HR 0.71;95% CI 0.47~1.07)。此结果与ROCKET AF和XANTUS研究结果基本一致。

RELIEF:在非瓣膜性房颤患者中利伐沙班和维生素K拮抗剂(VKA)的疗效对比研究

RELIEF研究旨在对比NVAF患者应用利伐沙班和VKA治疗的安全性及有效性,利伐沙班治疗组主要复合终点(缺血性脑卒中、TIA、ICH、其他非创伤性脑出血和心肌梗死)的年发生率显著低于VKA组,分别为1.97%/年和3.68%/年(HR 0.536;95% CI 0.311~0.923;P=0.0245)(图3)。

▲ 图3. RELIEF研究中主要终点的Kaplan Meier曲线

非瓣膜性房颤患者应用利伐沙班的依从性研究

该研究的目的是评估利伐沙班、达比加群与VKA治疗NVAF患者的依从性,术后随访长达360天。结果显示,持续进行利伐沙班(53.1%)与达比加群(47.3%)治疗的患者显著多于VKA(25.5%)(P<0.001)。

四、讨论

截至2015年,已有超过275,000例患者参与了利伐沙班的临床试验研究和真实世界的研究。来自欧洲(Dresden NOAC注册研究)、美国(ORBIT-AF)和全球(GARFIELD-AF)的数据表明,NOAC的应用越来越普遍,利伐沙班已成为应用最广泛的新型口服抗凝药物。

利伐沙班在之前RCT研究中显示的有效性和安全性,在NIS研究(XANTUS研究)和数据分析研究(PMSS、REVISIT-US和RELIEF研究)中得以再次验证。与以往的RCT研究结果相比,应用利伐沙班治疗的NVAF患者在治疗上具有更好的持久性和依从性。

值得注意的是,回顾性评估不能与前瞻性研究相比,且回顾性研究的结果只适用于同一研究中治疗的比较。来自真实世界的研究证据与RCT数据相辅相成,共同验证利伐沙班在真实世界中广泛应用的有效性和安全性。

来源:Jan Beyer-Westendorf, et al. Rivaroxaban real-world evidence: Validating safety and effectiveness in clinical practice. Thrombosis and Haemostasis Supplement [J]. 2016, 116(Suppl. 2):S13-S23.

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