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托卡朋的合成

发布日期:2021/8/24 11:08:26

背景及概述[1]

托卡朋(tolcapone),化学名:3,4-二羟基-5-硝基-4′-甲基二苯酮(1),是Roche公司研制的一种新结构类型的抗帕金森病药,属儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂,1998年在美国上市。

制备[1]

4-苄氧基-3-甲氧基-4′-甲基二苯甲醇(3)

镁片(6.1g,0.25mol)悬浮于THF(100ml)中,加入一小颗碘,加热至回流,慢慢滴加对溴甲苯(42.7g,0.25mol)的THF(50ml)溶液,约2h滴毕,继续回流2h,冷至室温。0.5h内滴加4-苄氧基-3-甲氧基苯甲醛(2)(45.5g,0.2mol)的THF(50ml)溶液,加毕,室温搅拌0.5h。往反应液中加入1mol/L硫酸(200ml),分层。有机层用饱和食盐水(20ml×3)洗涤,无水硫酸镁干燥。过滤,回收溶剂。残余物用乙醇(100ml)重结晶,得白色固体3(59.5g,89.0%),mp91~92℃(文献:为黄色油状物)。

4-苄氧基-3-甲氧基-4′-甲基二苯酮(4)

3(69.2g,0.21mol)溶于二氯甲烷(600ml)中,于0.5h内加入氯铬酸吡啶45.3g,0.21mol)。室温搅拌2h。过滤,蒸除溶剂。残余物移入一短硅胶柱,用石油醚-乙酸乙酯(1∶1v/v)洗脱。减压蒸除溶剂,得白色固体4(58.5g,85.0%),mp78~80℃(文献:79~81℃)。

4-羟基-3-甲氧基-4′-甲基二苯酮(5)

4(50.0g,0.15mol)溶入无水乙醇(200ml)中。加入5%Pd-C(5.0g),于室温常压通氢8h。过滤,减压浓缩得5(36.2g,99.5%),mp101~103℃(文献:103~105℃)。

4-羟基-3-甲氧基-5-硝基-4′-甲基二苯酮(6)

5(27.3g,0.113mol)溶于冰醋酸(450ml),于室温下在20min内加入65%硝酸(7.9ml,0.114mol),加毕,继续反应1.5h。将混合物倒入冰水(2L)中,过滤。滤饼用水洗至中性,干燥,得黄色固体6(30.6g,94.5%),mp137~139℃(文献:137~139℃)。

托卡朋(1)

6(24.8g,0.086mol)、48%氢溴酸(150ml)、冰醋酸(100ml)混合,于120℃反应10h。加入活性炭(2g),搅拌0.5h,趁热过滤。滤液中加入水(500ml),冷却,过滤。滤饼水洗至中性,用二氯甲烷(80ml)重结晶,得黄色固体1,即托卡朋(20.3g,86.1%),mp147~148℃(文献:146~148℃),结构经MS和1HNMR确证。

参考文献

[1]杨小龙,黄伟,周琦奕,岑均达*.托卡朋的合成[J].中国医药工业杂志,2000(05):5-6.

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