背景及概述【1】
硝酸芬替康唑阴道栓于1987年在意大利首次上市 ,而后在英国、德国 、澳大利亚、法国、韩国等国上市,剂型有霜剂、溶液剂、气雾剂及软明胶阴道栓剂等。本品的抗菌谱广,对皮肤真菌、酵母菌和引起皮肤真菌病的其他真菌均有效,已被收载于《英国药典》。LOMEXIN说明书载明临床适应证用于生殖器念珠菌病的局部治疗 ,阴道给药。临床使用20余年来 ,未见明显或严重的不良反应报道 ,极少见轻微及暂时性红斑 ,阴道给药后可能有轻微灼烧感 ,但立即消失。依说明书使用,硝酸芬替康唑仅有微量吸收 ,因而不会出现全身性反应。本品为阴道用药 ,每天给药1次200mg ,每个疗程连续使用3d,是治疗真菌性阴道炎外用药物中疗程很短的药物。其与硝酸咪康唑阴道栓达克宁可构成强烈竞争优势 ①疗效更佳 ,本品在体内对白色念珠菌的作用优于达克宁等已上市的同类药 ②用量更小,达克宁疗程分别为3d或7d, 3d疗程的单次给药量为400mg,是7d疗程的倍 ,是本品用量的2倍。
作用机制及药理作用【1】
硝酸芬替康唑系抗真菌咪哇类药 ,作用与其他咪哇类衍生物类似 ,适用于治疗外阴阴道念珠菌病,其作用机制是抑制真菌细胞色素酶P45014α一脱甲基化酶,导致麦角烯醇耗竭,并使细胞膜完整性和活性丧失。硝酸芬替康哇对新形隐球菌、念球菌属、皮炎芽生菌、粗球抱子菌、申克抱子丝菌、组织胞浆菌有较好的抗菌作用,对皮肤癣菌、毛发癣菌亦有一定的抗菌作用。对以下菌株有效 须癣毛癣菌、癣状毛癣菌、红色毛癣菌、断发毛癣菌、土生毛癣菌、犬小抱子菌、石膏样小抱子菌、羊毛状微小抱子菌、絮状表皮癣菌、白色念珠菌、新隐球酵母菌、白地霉菌、丙酮酸产生菌、申克抱子丝菌、黑曲霉菌、烟曲霉菌、黄曲霉菌、黄色青霉菌等。硝酸芬替康哇对一些革兰阳性菌如葡萄球菌、链球菌亦具有作用。研究表明其对阴道毛滴虫具有活性,尤其对真菌一细菌二重感染高度有效。
药物动力【1】
适应症【2】
硝酸芬替康唑可用于治疗皮肤真菌病，特别是花斑糠疹，体癣以及皮真菌、酵母菌和其它真菌引起的其它感染。
注意事项
硝酸芬替康唑对孕妇和婴幼儿无用药经验，分娩期不要敷涂在胸部。对本制剂中的成分过敏者禁用。
剂型
乳膏：lg；溶液：lml溶液含本品20mg。
用法与与用量
外用：涂搽，每日1-2次；阴道给药：每晚临睡前1粒。· 禁忌症：对本晶过敏者禁用。
制剂规洛：霜剂：2％x 30%瓶；喷雾剂：2％x30ml／瓶；喷洒粉剂：2％x50瓶。
安全及有效性
国外进行的体外和体内抗菌试验结果表明,本品对念珠菌属、毛癣菌属 、小抱子菌属、表皮癣菌属均有抑制作用,对一些革兰阳性细菌也有一定作用。临床上对白色念珠菌、热带念珠菌等引起的阴道感染高度有效川〕。本品不具有诱变活性。临床使用已20余年 ,仅见轻度的局部不良反应。本品作为一种新型咪哇类抗真菌药 ,具有抗菌谱广、对皮肤真菌、酵母菌和引起皮肤真菌病的其他真菌均有效,对革兰阳性菌也有较好的体外活性 ,对阴道毛滴虫具有活性 ,对真菌一细菌二重感染高度有效。国外临床试验及临床应用数据表明,本品具有较好的安全性与有效性。该药在我国上市后将为临床真菌治疗及真菌、细菌混合感染治疗提供一种新的选择。
制备【3】
在于燥反应瓶中，加入(8)3．86g(0．015m01)，二甲基亚砜①15mi。在氮气保护下，在20—30~(2，加入50％氢化钠(矿物油)0．66g，反应物搅拌下加热至50—60'E，反应至无气体放出，冷却至室温，加入碘化钾0．5g，于搅拌下缓慢滴人(6)3．87g(0．016m01)和二甲基亚砜4ml的溶液，于20-25~C搅拌直至TLC显示原料(6)斑点消失为止。反应毕，将溶液倒人水1500ml中，用乙醚提取数次，合并有机层，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，向滤液中加入过量的4mol／L硝酸的乙醚溶液，放置20h，倾出有机层。向剩余物中加入适量乙醇，析出结晶，过滤，得粗晶(1)。将其溶于适量水中，加入过量的碳酸钠，搅拌10rain后，用乙酸乙酯提取，合并有机层，经硅胶柱(洗脱剂：乙酸乙酯)纯化，收集洗提液，减压回收溶剂。向剩余物中加入适量乙醚，搅拌溶解，再加入过量的4mol／L硝酸，放置，倾去有机层，向剩余物中加入适量乙醇!，析出结晶，过滤，干燥，得白色结晶性粉末3．1g(40％)，mp 134~C。
其他合成路线【3】【4】
参考文献
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[2]江一帆,世界最新药物手册,中国医药科技出版社,1994年06月第1版,第120
[3]陈芬儿主编,有机药物合成法,中国医药科技出版社,1999年04月第1版,第690页
[4]麻静,陈宝泉,卢学磊,李彩文,王瑞.抗真菌药硝酸芬替康唑合成工艺改进[J].天津理工大学学报,2010,26(05):50-52.