背景及概述[1][2]
恶拉戈利(elagolix)是由艾伯维(Abbvie)与合作伙伴Neurocrine Biosciences 共同研发的一种口服GnRH拮抗剂，通过抑制脑垂体促性腺释放激素受体，最终降低血循环中性腺激素水平。目前，艾伯维正在调查恶拉戈利治疗一些由性激素介导的疾病，如子宫肌瘤、子宫内膜异位症。到目前为止，恶拉戈利的临床试验超过40个，涉及患者总数超过3000 例。另外，恶拉戈利治疗子宫肌瘤的III期临床试验也正在进行中，极具市场前景。恶拉戈利化学名为：4-[[(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[[2-氟-6-(三氟甲 基)苯基]甲基]-3,6-二氢-4-甲基-2,6-二氧杂-1(2H)-嘧啶基]-1-苯乙基]氨基]丁酸。
制备[1]
PCT专利WO2005007165A报道了恶拉戈利的合成方法，利用2-氟-6-三氟甲基苯腈为原料，先使用硼烷将氰基还原，然后与脲在盐酸作用下缩合得到1-(2-氟-6-三氟甲基苯乙基)脲中间体，接着与二聚乙烯酮进行环合反应得到中间体1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄 基]-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，经溴代、胺烷基化反应后再与2-氟-3-甲氧基苯硼酸发生Suzuki偶联反应并酸解脱去Boc保护基得到关键中间体，最后再与4-溴代正丁酸经缩合、水解反应得到最终产物。
此路线线性步骤过长，工艺比较繁琐，而且与苯硼酸的Suzuki偶联反应需要使用 四(三苯基膦)钯，路线总收率较低，放大生产路线成本较高。美国专利US8765948B报道了恶拉戈利的新合成方法，以2-(2-氟-3-甲氧基苯基) 甲酰甲酸乙酯为原料，经过硼氢化钠还原和溴代反应后得到的中间体与乙腈在锌粉作用下 得到烯胺中间体，然后氨基经碳酸苯酯保护后与(R)-叔丁基(2-氨基-1-苯乙基)氨基碳酸 酯在碱作用下环合反应得到母环分子，再与苄溴中间体完成N-烷基化反应得到恶拉戈利关 键中间体。这条路线虽然极大的简化了反应步骤，但是起始原料和中间体都比较特殊，原料成本较高，仍需要找到工艺路线简单、收率较高、成本低廉、适宜工业化生产的方法合成恶拉戈利。
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种恶拉戈利及其中间体的新合成方法，该方法工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产。本发明目的之一提供一种恶拉戈利的合成方法，采取如下的技术方案：一种恶拉戈利的合成方法，包括如下步骤：(1)将化合物5和化合物10在碱作用下进行缩合反应得到中间体化合物11；
(2)将化合物11在碱作用下水解后酸化得到恶拉戈利产品12；
氘代噁拉戈利衍生物及其用途[2]
CN201711499447.8公开了一组氘代噁拉戈利衍生物的方法，作为GnRH受体拮抗剂，其具有治疗男性与女性的性激素相关疾病状本的用途。本发明还公开了包含与药物可接受的载体组合的本发明化合物的组合物，以及使用该组合物来拮抗个体内的促性腺激素释放激素的方法。本发明化合物具有以下结构式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)或为其立体异构体、前药或药物可接受的盐：
本发明的化合物通常以游离酸或游离碱的形式使用。可选择地，本发明化合物可以酸或碱盐的形式使用。可用本领域公知的方法制备本发明的游离氨基化合物的酸加合 盐，并可从有机酸和无机酸制备。适合的有机酸包括马来酸、反丁烯二酸、安息香酸、抗坏血 酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、扁桃酸、苯乙酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、乙二醇酸、谷氨酸和苯磺酸。适合的无机酸包括 盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。碱式盐包括与羧酸根阴离子形成的盐，并包括与诸如选自 碱金属离子、碱土金属离子(例如，锂、钠、钾、镁、钡、钙)以及铵离子的有机和无机阳离子形成的盐，及其取代的衍生物(例如，二苄基铵、苄基铵、2-羟基乙基铵等)。
因此，术语结构式 (I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的“药物可接受的盐”应包括和所有可接受的盐形式。此外，前药也包括在本发明的范固之中。前药是任何共价结合载体，当将该前药对患者进行给药时其在体内释放出接受式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物。通常通过以某种方式修饰官能团来制备前药，该方式使所述的修饰能够通过常规的交换或在体内分解，得到母体化合物。前药包括，例如羟基、氨基或巯基与任何基团结合的本发明化合物，其中当对患者给药时所述基团脱离从而得到羟基、氨基或巯基。
主要参考资料
[1] CN201810669147.8一种恶拉戈利的合成方法
[2] CN201711499447.8 氘代噁拉戈利衍生物及其用途