背景及概述[1]
英国第二大制药商阿斯利康与和记黄埔医药(上海) 有限公司( 简称“和记黄埔医药”)2011 年12 月21 日宣布，双方签署了一项合作协议，共同致力于沃利替尼(Volitinib，HMPL-504) 在全球范围内的开发、审批和销售。沃利替尼是由和记黄埔医药自主研发的全新靶向抗癌新药，拥有全球知识产权, 并即将投入I期临床试验。“阿斯利康正着力开发和营销创新的癌症靶向治疗方案。沃利替尼则为我们提供了一个极具吸引力的全球机会。”阿斯利康肿瘤创新药物部负责人SusanGalbraith 称。
而和黄中国医药科技有限公司首席执行官贺隽也表示：“与阿斯利康的合作，不仅能加快该产品在中国的临床研究，更重要的是有利于推动其全球开发进程，使广大癌症患者有可能早日受益。”据了解，根据协议，沃利替尼在中国的开发将继续由和记黄埔医药负责，由此产生的费用则由和记黄埔医药和阿斯利康双方共同分担。而阿斯利康将负责沃利替尼在全球其它国家和地区的开发并承担所有研发费用。
协议签署后，阿斯利康将向和记黄埔医药支付2000 万美元首付款项。此外，如果临床开发获得成功且初步销售业绩喜人，和记黄埔医药将可能获得高达1.2 亿美元收益。该协议还包括了未来在销售上可能取得的里程碑付款和在净销售收入基础上最高可达两位数百分比提成的专利费。
沃利替尼是由和记黄埔与阿斯利康共同研发，一个高选择性c-Met激酶小分子抑制剂，在多个MET驱动的肿瘤类型中显示出较强的体外或体内抗肿瘤活性。此外有研究显示沃利替尼联合吉非替尼，可治疗 EGFR TKI 耐药后出现 c-MET 扩增的非小细胞肺癌患者，为这类患者的治疗带来了新的方向。
结构
临床研究[3]
沃利替尼个Ⅰ期临床试验数据显示，对乳头状肾细胞癌（PRCC）有疗效。该试验入组32 例患者，6 例 PRCC，3 例部分应答。应答率 50%。应答的病人有 c-Met 基因拷贝数增加或蛋白高表达。在此之前，对于 PRCC 临床治疗的应答率是 13.5%，来c-Met抑制剂 foretinib。c-Met 是一个原癌基因，其信号传导在多种癌症中调控失常。因此成为癌症靶向治疗的常用靶点之一。针对 c-Met 的在研新药包括小分子酪氨酸激酶抑制剂和单抗。c-Met 的临床开发历经波折。
2011 年下半年，沃利替尼准备Ⅰ期临床时，已有多个针对 c-Met 的大小分子进入中晚期全球临床试验。2012 年 10 月，ArQuele 的 c-Met 小分子抑制剂 tivantinib（ARQ197）针对非小细胞肺癌的Ⅲ 期试验失败。2012 年 11 月，美国 FDA 批准 Exelixis 公司的 C-Met 多靶（c-Met,VEGFR,Ret） 小分子抑制剂 cabozantinib 用于转移性甲状腺骨样癌。
2012 年 12 月，葛兰素史克发表了多靶点小分子抑制剂（c-Met,VEGFR）foretinib 针对 PRCC的Ⅱ期试验结果（应答率 13.5%）。2013 年 1 月，tivantinib 针对直肠癌的Ⅱ期试验失败。2014 年3 月，罗氏/基因泰克的 Met 受体单抗 onartuzumab（MetMab）针对非小细胞肺癌Ⅲ期试验失败。
2014 年 5 月，诺华在第 50 届 ASCO 年会上公布 c-Met 小分子抑制剂 INC280 联合吉非替尼治疗非小细胞肺癌的Ⅰb/Ⅱ期试验数据，显示初步临床活性。这项研究由吴一龙教授在 ASCO 壁报展出。毫无疑问，c-Met 抑制剂对癌症的作用正在逐步显现。
从 2011 年底到 2014 年中，沃利替尼的竞争环境发生了巨大变化。本来领先的竞争者遭遇挫折。一系列的Ⅲ期失败给 c-Met 的重要性罩上阴影。但新的阳性数据和竞争者又不断涌现。
在沃利替尼的临床开发过程中，阿斯利康开发了针对 c-Met 的检测方法并与国内诊断行业的合作伙伴将其产品化，以支持沃利替尼的临床试验。他们还与国内几家医院合作，了解各种与c-Met 相关的肿瘤类型在中国病人中的分布，让沃利替尼全球开发联合团队能根据最准确的转化科学数据设计全球和中国的临床试验方案。
应用[1][2]
沃利替尼是一种小分子新型靶向治疗药物，是c-Met受体酪氨酸激酶的高选择性抑制剂，用于癌症治疗。c-Met（也称为HGFR）信号通道尤其在哺乳类动物正常生长和发育过程中具有特殊作用。然而有研究已表明，这种通道在不同的癌症范围内表现异常。沃利替尼是有效的高选择性c-Met抑制剂，在一系列临床前疾病模型中已证明其可有效地抑制肿瘤生长，尤其是对于c-Met基因扩增或c-Met 蛋白过度表达等c-Met 信号传导异常的肿瘤具有明显的抑制作用。
此外这些生物标志物可能在后期阶段临床试验中用于筛选有效临床试验受试患者。沃利替尼在晚期癌症患者的临床试验中显现出良好的安全性，耐受性及药效/药代动力学特性,其在多种肿瘤类型中表现出良好的抗肿瘤活性。目前，沃利替尼的全球开发已涵盖多种c-Met异常的实体瘤，包括非小细胞肺癌，肾癌，胃癌及结直肠癌等，在多个适应症中都即将进入关键研究。
主要参考资料
[1]贾少谦, 胡萍. 和记黄埔和阿斯利康将联合开发抗癌新药[J]. 中国药物经济学, 2011, 6: 017.
[2] 沃利替尼联合EGFR-TKI——靶向治疗NSCLC的新希望
[3] 医药经济报，2014 ,6 .11 : 007