背景及概述[1][2]
2-氯乙酰乙酸乙酯是合成药物非布索坦的重要中间体。非布索坦是由日本帝人公司开发的新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上用于治疗尿酸过高症。目前国内外合成2-氯乙酰乙酸乙酯的工艺路线主要有两条，分别如下：
1）氯气法：以氯气为氯化剂进行氯化，该路线由于氯气分子太活泼，在乙酰乙酸乙酯的2-位和4-位均能进行氯化，且转化率均等，故得到的是2-氯乙酰乙酸乙酯和4-氯乙酰乙酸乙酯的混合物，2-氯乙酰乙酸乙酯和4-氯乙酰乙酸乙酯的沸点相差很少(在减压条件下约为 2-3℃)，分离困难，在工业生产中无实际利用价值。
2）磺酰氯法：以磺酰氯为氯化剂进行氯化，由于磺酰氯的活性较低，且只能利用一个氯原子，故该方案基本没有4-位的副产物产生，但是其也有本身固有的缺点十分明显，那就是磺酰氯的原子经济性较差，在生成产物的同时，会副产等当量的氯化氢和二氧化硫，传统的工艺是用大量的水或者无机碱如碳酸钠、碳酸氢钠等中和洗涤2-氯乙酰乙酸乙酯中溶解的氯 化氢和二氧化硫，造成了一部分产物溶解在水中，收率较低(<90％)，成本偏高，同时产生大量高COD的酸性废水，环境污染较大。
制备[1][2][3]
方法1：一种2-氯乙酰乙酸乙酯的制备方法，更确切的说是一种绿色经济的合成和分离2-氯乙酰乙酸乙酯和副产的氯化氢和二氧化硫的方法，克服已有技 术普遍存在的2-氯乙酰乙酸乙酯收率低、废水量大、高COD废酸无法处理等问题。技术方案是以乙酰乙酸乙酯为起始原料，经过磺酰氯氯化、双氧水氧化脱酸、盐酸蒸馏、精馏四步得到2-氯乙酰乙酸乙酯，在氧化脱酸步骤中通过双氧水氧化副产物二氧化硫，将二氧化硫氧化生成稀硫酸，通过蒸馏出盐酸，实现二氧化硫和氯化氢的分离，再通过精馏得到2-氯乙酰乙酸乙酯。具体步骤如下：
1) 氯化：反应釜中加入乙酰乙酸乙酯，常温下向乙酰乙酸乙酯中滴加磺酰氯2小时，滴加过程中保持釜内温度为80-100℃、真空度-0.3-0.35MPa，滴加完毕后将反应釜在80-100℃ 保温2小时；
2) 氧化脱酸：氯化过程中产生的氯化氢和二氧化硫气体被真空引入氧化脱酸塔中，开启氧化脱酸塔喷淋，用双氧水氧化生成的二氧化硫。
3)盐酸蒸馏：步骤保温完毕后，在蒸馏出盐酸；
4)精馏：对粗产品精馏得到氯乙酰乙酸乙酯。
方法2：一种有机中间体2-氯乙酰乙酸乙酯的制备方法，其特征是：是以乙酰乙酸乙酯、氯化亚砜为原料，在溶剂存在的条件下进行缩合反应，所述乙酰乙酸乙酯、氯化亚砜为原料，在溶剂存在的条件下进行缩合反应，所述乙酰乙酸乙酯、氯化亚砜和溶剂的用量比例按质量计为1:1.37~2.75: 2.31~4.62，缩合反应的温度为75～95℃，反应时间为5.5-9h，停止反应，常压下蒸出大部分的溶剂和未反应氯化亚砜，将剩余的有机相进行减压蒸馏，收集107-108℃/1.87kPa的馏分，即得2-氯乙酰乙酸乙酯产品。所述溶剂为正庚烷或二氯乙烷或甲苯。与现有技术相比具有以下优点：分离提纯过程简单，反应时间短，产品收率达到93%以上，产品纯度较高，能耗少，环境污染小，成本低，是实现工业化生产的较理想的工艺。
方法3：一种2-氯乙酰乙酸乙酯的制备方法，先向反应器中加入原料乙酰乙酸乙 酯，然后降温至-5～10℃后滴加磺酰氯，滴加完毕后混合物缓慢升温至20～25℃ 反应4h，反应结束后缓慢减压抽真空，除掉反应器内残留的酸性气体，该酸 性气体用液碱吸收，气体排净后将剩余物减压蒸馏，即得2-氯乙酰乙酸乙酯。所述乙酰乙酸乙酯与磺酰氯的投料摩尔比为1:1-1.1。没有使用反应溶剂，大幅降低了生产成本， 采用液碱吸收反应产生的酸性气体，从而限度地降低了三废的生成，符 合绿色化学的理念；并且反应条件温和，降低能耗，产品纯度和收率均较高， 适合工业化大规模生产。
应用[4][5]
2-氯乙酰乙酸乙酯是医药中间体，用于合成其他化合物，其应用举例如下：
1. 制备2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯。2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯是一种类白色粉末，主要用于合成抗肿瘤药物中5-噻唑酰胺类化合物或其药物可接受的立体异构体。2-芳香基取代胺基-4-甲基噻唑-5-甲酸酯衍生物的分子结构由于具有双芳香平面的芳环结构，具有抗HIV-1的基本药效团结构骨架，与HIV-1逆转录酶（RT）的底物结合部位的结合口袋相互匹配，有望用于HIV-1RT抑制剂设计。技术方案包括以下步骤：
1）以乙醇为溶剂配置质量浓度为10%～35%乙酸乙酯溶液，向其中加入硫脲和碳酸钠，其中碳酸钠与步骤2）中2-氯乙酰乙酸乙酯的重量比为0.01～0.1；
2）升温至40～55℃，滴加2-氯乙酰乙酸乙酯， 滴完升温至60～70℃保温5～5.5h；
3) 蒸馏除去部分溶剂后冷却至室温过滤；
4）将滤液加入水中，用液碱调PH为9～10后搅拌；
5）然后经过滤、真空烘干得到2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯。
2. 合成4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯。4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯是一种淡黄色至白色晶体，熔点27-28oC，主要用于合成头孢托仑酯。具体技术方案是：将2-氯乙酰乙酸乙酯和硫氰酸铵混合后，在100-180oC反应2-6小时，反应完成后加水溶解生成的氯化铵，然后过滤得到4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；所述2-氯乙酰乙酸乙酯与硫氰酸铵的摩尔比为1:1.01~1:1.5。上述方案合成得到的是淡黄色的4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，如需得到白色的产品，可以将该淡黄色的产品进行减压蒸馏即可。
主要参考资料
[1] CN201410593416.9 .一种2-氯乙酰乙酸乙酯的制备
[2] CN201410111688.0 .一种有机中间体2-氯乙酰乙酸乙酯的制备方法
[3] CN201510438330.3. 一种2-氯乙酰乙酸乙酯的制备方法
[4] CN201310685798.3 .一种2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备方法
[5] CN201410006251.0 .一种一步合成4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的方法