背景及概述[1][2]
盐酸替罗非班（Tirofiban hydrochloride）是美国默克（Merck）公司开发研制的心血管类药物，其作为一种可逆性非肽类血小板 GPIIb/ IIIa 受体拮抗剂， 2004年8月在国内上市，是目前国内唯一的血小板模 GPIIb/IIIa 受体拮抗剂，临床用于治疗急性冠脉综合症，包括不稳定性心绞痛或无 Q 波心肌梗死患者，以及行经皮腔内冠状动脉成形术或动脉粥样斑块切除术的患者，该药物作用机制独特， 对血小板 GPIIb/IIIa 受体具有高度的选择性和特异性，可逆性抑制血小板聚集且半衰期短、无抗原性、无不良反应、临床疗效确切、安全性好，是一种极有发展前途的治疗性药物。
药理作用[2]
血小板激活、粘附和聚集是粥样斑块破裂表面动脉血栓形成的关键性起始步骤，血栓形成是急性冠脉缺血综合症即不稳定型心绞痛及心肌梗塞以及冠脉血管成形术后心脏缺血性并发症的主要病理生理学问题。盐酸替罗非班是一种非肽类的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的可逆性拮抗剂，该受体是与血小板聚集过程有关的主要血小板表面受体。盐酸替罗非班阻止纤维蛋白原与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa结合，因而阻断血小板的交联及血小板的聚集。
体外试验显示，盐酸替罗非班可抑制二磷酸腺苷 (ADP) 诱导的血小板聚集及延长健康人与冠心病病人的出血时间 (BT) ，这表明盐酸替罗非班可强效抑制血小板功能。抑制的时间与药物的血浆浓度相平行。停用盐酸替罗非班注射液后，血小板功能迅速恢复到基线水平。盐酸替罗非班注射液以0.15μg/kg/min的速度输注4小时，与阿司匹林合用可近乎程度地抑制血小板聚集，对延长出血时间有轻度的相加作用。
在不稳定型心绞痛病人，盐酸替罗非班静脉两步输注方案 (在肝素及阿司匹林应用条件下负荷输入0.4μg/kg/min30分钟，而后0.1μg/kg/min至48小时) ，于输注期间可以抑制体外ADP诱导的血小板聚集约90%及延长出血时间2.9倍。在30分钟负荷输注时可迅速抑制并在输注期间保持这种抑制程度。
毒理研究[2]
盐酸替罗非班对小鼠或大鼠单次静脉用的半数致死量 (LD50) 大约是＞5mg/kg。5mg/kg的剂量 (为推荐每日人体用剂量的22倍) 受化合物溶解度和可接受剂量容积的限制。盐酸替罗非班对小鼠的单次口服用LD50大约是＞500mg/kg。在静脉或口服给药的研究中，未见到死亡、异常体征或与药物相关的体重改变。在大鼠及狗中经一系列连续静脉输注5周的毒性研究评估了盐酸替罗非班的潜在毒性。使用治疗剂量达108小时都无需停药。
盐酸替罗非班的潜在致癌危险性尚未作过评估。盐酸替罗非班在微生物及V-79哺乳类细胞的致突变实验为阴性。此外，在实验室碱性洗出液及染色体畸变实验中未见直接遗传毒性。在这些检验中替罗非班的浓度高达30mmol/L，相当于人推荐治疗剂量平均血浆浓度的20000倍以上。
药代动力学[2]
在0.01-25μg/ml的浓度范围内，替罗非班与血浆蛋白结合率不高，其结合率与药物浓度无关。人体血浆中不结合部分为35%。替罗非班的稳态分布容积范围为22-42升。替罗非班可以通过大鼠及兔的胎盘。分析以及14C标记替罗非班在尿液及粪便中的代谢产物情况，表明其放射性主要来自未改变的替罗非班，循环血浆放射性主要来自未改变的替罗非班 (用药后达10小时) 。
这些资料提示替罗非班的代谢有限。在健康的人中以14C标记替罗非班单次静脉给药后，在尿液、粪便中探测到的放射性分布分别占给药量的66%、23%，探测到的总放射性约为91%。替罗非班主要从尿路及胆道排出。在健康人中替罗非班血浆清除率范围从213至314ml/min。肾脏清除率占血浆清除率的39%-69%，半衰期范围从1.4至1.8小时。在冠心病病人中替罗非班血浆清除率范围从152至267ml/min。肾脏清除率占血浆清除率的39%，半衰期范围从1.9至2.2小时。
临床应用和适应症[2]
盐酸替罗非班注射液与肝素联用，适用于不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗塞病人，预防心脏缺血事件，同时也适用于冠脉缺血综合征病人进行冠脉血管成形术或冠脉内斑块切除术，以预防与经治冠脉突然闭塞有关的心脏缺血并发症。
用法用量[2]
本品仅供静脉使用，需用无菌设备。本品可与肝素联用，从同一液路输入。建议用有刻度的输液器输入本品。必须注意避免长时间负荷输入。还应注意根据病人体重计算静脉推注剂量和滴注速率。临床研究中的病人除有禁忌症外，均服用了阿司匹林。 不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗塞：盐酸替罗非班注射液与肝素联用由静脉输注，起始30分钟滴注速率为0.4μg/kg/min起始输注量完成后，继续以0.1μg/kg/min的速率维持滴注。
本品维持量滴注应持续36小时。以后，停用肝素。如果病人激活凝血时间小于180秒应撤掉动脉鞘管。 严重肾功能不全病人：如上面调整剂量表所特别指出的，对于严重肾功能不全的病人 (肌酐清除率小于30ml/min) ，本品的剂量应减少50%。 本品可以与下列注射药物在同一条静脉输液管路中使用，如硫酸阿托品、多巴酚丁胺、多巴胺、盐酸肾上腺素、呋塞米、利多卡因、盐酸咪达唑仑、硫酸吗啡、硝酸甘油、氯化钾、盐酸普萘洛尔及法莫替丁。但是本品不能与地西泮 (安定) 在同一条静脉输液管路中使用。
不良反应[2]
根据文献资料，本品与肝素和阿司匹林联合治疗时，与药物有关的最常见不良事件是出血 (研究者的报告通常是渗出或轻度出血) 。在PRISM-PLUS (血小板受体抑制对缺血综合征的治疗一限于有不稳定的症状和体征的病人) 和RESTORE (替罗非班对结果和再狭窄的随机疗效研究) 研究中用TIMI标准判定的严重和轻度出血的发生率如下：+除有禁忌症外，病人均接受阿司匹林治疗。+血红蛋白下降大于50g/L，伴或不伴有一个确定部位的出血、颅内出血或心包填塞。血红蛋白下降大于30g/L，伴有已知部位的出血、自发性肉眼血尿、呕血或咯血。
接受盐酸替罗非班与肝素联合治疗或肝素单独治疗的女性和老年患者分别较男性和年轻患者有较高的出血并发症。不考虑年龄和性别因素，接受盐酸替罗非班和肝素联合治疗的患者与肝素单独治疗的患者相比，其出血的危险性增加相似。对这些人群不需调整剂量 (参见用法用量，其他病人) 。接受盐酸替罗非班和肝素联合治疗的患者较对照组更易出现血小板计数下降。这种下降在中断盐酸替罗非班治疗后可逆转。
药物相互作用[2]
对于盐酸替罗非班与阿司匹林和肝素的相互作用已进行了研究。盐酸替罗非班与肝素和阿司匹林联用时，比单独使用肝素和阿司匹林出血的发生率增加 (参见不良反应) 。当盐酸替罗非班与其它影响止血的药物 (如华法令) 合用时应谨慎 (参见注意事项，出血的预防) 。在临床研究中盐酸替罗非班与β-阻滞剂、钙拮抗剂、非甾体类抗炎药 (NSAIDS) 及硝酸酯类联用，未见有临床意义的不良相互作用。
在PRISM研究 (血小板受体抑制对缺血综合征的治疗) 一个亚组的病人 (n=762) 中，接受下列药物之一的患者的替罗非班血浆清除率与未接受这些药物的患者的血浆清除率相似。这些药物对替罗非班的血浆清除率没有具临床意义的相互作用。这些药物是：醋丁洛尔、醋氨酚、阿普唑仑、氨氯地平、阿司匹林、阿替洛尔、溴西泮、卡托普利、地西泮、地高辛、地尔硫卓、多库酯钠、依那普利、呋塞米、优降糖、肝素、胰岛素、异山梨酯、左旋甲状腺素、劳拉西泮、洛伐他汀、甲氧氯普胺、美托洛尔、吗啡、硝苯地平、硝酸酯类、奥美拉唑、奥沙西泮、氯化钾、普萘洛尔、雷尼替丁、辛伐他汀、硫糖铝和替马西泮。
药物过量[2]
临床试验中，曾由于疏忽导致替罗非班过量，分别发生在推注和负荷滴注时，为推荐剂量的5倍和2倍，及0.15μg/kg/min的维持滴注速率的9.8倍。过量用药最常见的表现是出血，主要是轻度的粘膜皮肤出血和心导管部位的轻度出血 (参见注意事项，出血的预防) 。过量使用替罗非班时，应根据病人的临床情况适当中断治疗或调整滴注剂量。盐酸替罗非班可通过血液透析清除。
注意事项[2]
盐酸替罗非班应慎用于下列病人：近期 (1年内) 出血，包括胃肠道出血或有临床意义的泌尿生殖道出血 已知的凝血障碍、血小板异常或血小板减少病史、血小板计数小于150000/mm3 1年内的脑血管病史 1个月内的大的外科手术或严重躯体创伤史 近期硬膜外的手术病史、 出血性视网膜病 、慢性血液透析、 出血的预防因为盐酸替罗非班抑制血小板聚集，所以与其它影响止血的药物合用时应当谨慎。盐酸替罗非班与溶栓药物联用的安全性尚未确定。盐酸替罗非班治疗期间，应监测病人有无潜在的出血。当出血需要治疗时，应考虑停止使用盐酸替罗非班。也要考虑是否需要输血。
孕妇及哺乳期妇女用药[2]
对妊娠妇女尚没有进行适当且对照良好的研究。在妊娠期间盐酸替罗非班只可用于已证明对胎儿潜在的益处大于潜在的危险时。尚不知盐酸替罗非班是否从人的乳汁排泌。因许多药物可以排泌到人乳汁中，而且可能对哺乳的婴儿产生不良反应，所以要根据此药对母亲的重要性来决定是中断哺乳还是中断药物治疗。
儿童用药[2]
儿童用药的安全性和有效性尚未确定。
老年用药[2]
在临床研究中，盐酸替罗非班对老年病人 (≥65岁) 的有效性与对年轻病人 (＜65岁) 的相似。老年病人接受本品和肝素联合治疗或者肝素单独治疗比年轻病人有较高的出血发生率。不考虑年龄因素，接受盐酸替罗非班与，肝素联用治疗的患者与单独应用肝素的患者相比其出血解除性的增加相似。非出血性不良事件的总发生率在老年患者要高一些 (与年轻患者相比) ；但在老年患者中，盐酸替罗非班与肝素联合治疗和肝素单独治疗相比，非出血性不良事件的发生率相似。不需要调整剂量 (参见用法用量，其他病人) 。
主要参考资料
[1]刘超,陆旭芳,耿元硕,李志裕.盐酸替罗非班的合成研究[J].精细化工中间体,2013,43(02):42-45+65.
[2] 盐酸替罗非班氯化钠注射液说明书