简介
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）由胰高血糖素原基因表达，在胰岛α细胞中，前激素转换酶2(PC2)将胰高血糖素原剪切为胰高血糖素；而在肠黏膜的L细胞中，前激素转换酶1(PC1)将胰高血糖素原剪切为GLP-1。1986年，Nauck等人发现，2型糖尿病(T2DM)患者的肠促胰素效应受损，这提示肠促胰素在T2DM的治疗中可能具有极大的潜力[1]。
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的性状
分布
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）主要由分布于远端回肠和结肠的神经内分泌L细胞分泌。GLP-1受体(GLP-1R)属于G蛋白偶联受体家族，除分布在胰腺外，还分布于肺、肾脏、心血管系统、胃肠道、中枢神经系统等多个部位。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和GLP-1R结合后可产生多种生物学效应。在胰腺，该化合物具有促进胰岛β细胞增殖和抑制凋亡的作用。此外，它可通过激活胰岛β细胞内的环磷酸腺苷(cAMP)，呈葡萄糖依赖性地刺激胰岛素的分泌，在餐后可抑制胰高血糖素的释放。除了胰腺，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）在中枢神经系统、胃肠道、骨骼等组织器官中也发挥重要作用[1]。
半衰期
人体内的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）半衰期很短，约2 min，小肠L细胞分泌的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）很快被二肽基肽酶4(DPP-4)分解，以无活性的形式经肾脏排泄。这时一种特殊的动物——希拉毒蜥给GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)的研发带来了希望。1992年，Eng等人从分布于美国西南部与墨西哥北部地区的希拉蜥蜴的毒液中发现了Exendin-4，并成功地将其分离出来，并在多种模型中验证了Exendin-4能够刺激胰岛素的分泌，且发现Exendin-4和人类胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的结构虽然有52 %的相似性，但降解速度更慢。接着，礼来公司和Amylin公司共同研发出人工合成的Exendin-4艾塞那肽，并于2005年4月获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于改善二甲双胍和磺脲类药物疗效不佳的T2DM患者的血糖控制，这也是首个获批上市的GLP-1RA。2010年，诺和诺德公司通过对人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）进行改造，推出了全球第二款GLP-1RA利拉鲁肽，并在欧盟获批。从此GLP-1RA的研发进入快通道[1]。
参考文献
[1] 殷峻,刘月星,贾伟平. 胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类药物有望战胜肥胖 [J]. 科学通报, 2024, 69 (35): 5094-5099.