背景及概述【1】
丙硫咪唑,又名阿苯唑、丙硫苯咪唑,是一种新型的高效、广谱、低毒的苯并咪唑类抗蠕虫药。该药于1976年在美国问世,1979年由中国兽药监察所仿制成功。
随着时代的进步及医疗卫生事业的不断发展,一些发达国家和地区不仅将其用作被动治疗,而且用来对草原、牧场实施喷撒,从根本上消灭各类寄生虫病源,故需量甚大。目前国内年产量仅有200多t,且工艺路线较为落后,远远不能满足市场的需求。
药物代谢动力学【1】
口服丙硫咪唑后在动物胃肠道中是以药物原型吸收的。其吸收快慢因动物种类不同而异。Marirner(1980)等报道,绵羊单次口服丙硫咪唑10mg/kg.bw后,有一个较长的时滞,约为4h,血浆中未转化的丙硫咪唑原型不能测到,其代谢中间产物亚矾和砜在血浆中于20h(峰时间Tm)达到峰浓度141;大白鼠单次灌服丙硫咪唑后,T。为3h,Tm为4.54h。给牛投服该药后,T。约为4h,Tm为16-20h,在鸡体内,亚砜和砜的T。分别为o.6lh和o.91h,Tm为4.57h。从以上参数可见,各种动物T。和Tm均较长,表明该药吸收缓慢。在反当兽牛、羊间,T。和Tm均相近,即吸收速率频相近。而鸡与大白鼠吸收该药的快慢相近,且于反当动物存在很大差异。这可能是由于反当动物消化道组成、结构和消化特点不同所致。Bogan(1983)等也认为,反当兽瘤胃能延长丙硫咪唑的作用时间,可能是它减慢了丙硫咪唑的吸收所致。
食物的脂溶性和胃内容积影响丙硫咪唑的吸收和生物利用率。Lange(1988)等报道,6名患棘球囊坳病的病人口服丙硫咪唑,食人脂溶性食物时,提高了该药的生物利用度;且与禁食状态下相比,进食后给药所达平均血浆药物浓度和浓度曲线下面积高4.5倍。胃肠道不同部位吸收程度不同。丙硫咪唑既可由胃吸收,也可由肠道吸收,用大白鼠进行试验结果表明,胃的吸收利用程度高于肠道,并由此导致不同的组织药物浓度。
丙硫咪唑分布于机体各组织器官。大白鼠单次灌服丙硫咪唑,16h后遍及所检查的机体各脏器组织,包括胰、肾、肝、肺、脊髓、心脏、脾、脑、大肠、小肠、膀胱、肌肉、脂肪、胃和毛皮等。在实质性脏器组织中,除胰之外,肾和肝分布最多,脑组织也有一定量的分布。提示丙硫咪唑除对肠道寄生虫有效外,对肾肝、肺、脑等脏器组织中的寄生蠕虫也有效。
丙硫咪唑安全性【1】
丙硫咪唑的中间代谢产物(亚砜和砜)不仅随血液循环分布到机体各组织器官,而且也被动地扩散进人真胃和肠道,以致真胃胃液中药物浓度很高,等同于血浆中的药物浓度。从而丙硫咪唑能有效地驱除胃肠道寄生蠕虫。该药也能扩散透过寄生虫囊膜组织(如棘球囊),囊液中药物浓度达病人血浆中药物浓度的22%,而且该药的代谢物在囊液中持续的时间比在血浆中长,囊液中药物浓度的高低取决于给药剂量。
丙硫咪唑被吸收后,很快地在动物肝细胞微粒体内,由微粒体酶代谢,其代谢中间产物是丙硫咪唑亚矾和丙硫咪唑砜,最终代谢产物是二氨基砜。该药的抗蠕虫活性很可能是亚矾和砜承担的。绵羊和犊牛若以smg/k.gbw给药,其血浆中未转化的丙硫咪唑原型便不能测到。已证实亚矾和砜在血浆中持续的时间也较短,给患有棘球坳囊的大白
鼠口服丙硫咪唑8天,停药后l天,其代谢中间产物(亚砜、砜)自血浆中消失,囊液中的代谢中间产物随时间延长逐渐降低,但至19-20天时仍能测出。丙硫咪唑吸收后的迅速代谢,是肝细胞微粒体酶作用的结果。已证实,在猪肝细胞微粒体内,丙硫咪唑代谢成亚砜和砜包括两个不同的微粒体途径,一条途径由细胞色素P450单氧化酶组成;另一条是由含黄素腺嘌呤二核苷酸的单氧化酶组成。两条途径的关系,取决于丙硫咪唑的浓度。在大白鼠肝微粒体内,丙硫咪唑氧化成亚矾的体外生物氧化作用,与NADP依赖酶体系有关;而且证实,该药在大白鼠肝脏中的硫氧化作用并非由细胞色素P45。依赖单氧化酶催化,它是含黄素腺嘌呤二核苷酸的单氧化酶的产物。可见,无论是猪还是大白鼠肝微粒体酶,含黄素腺嘌呤二核苷酸的单氧化酶均参与丙硫咪唑的氧化作用。
丙硫咪唑及其代谢产物可由粪、尿两个途径排泄。粪便是排泄的主要途径。大白鼠口服丙硫咪唑后,90.39%的药物在给药后28h以前排出,粪便和尿液中分别排出61.58%和21.81%。95.74%的药物在60h以前排出,粪和尿中分别排出6.421%和31.53%,其消除项半衰期(T1/2)为7.77h。亚矾和砜在鸡血浆中的T,/2分别为.48h7和.2h5,其消除速度更快。Marriner(1980)报道,在皱胃液中丙硫咪唑原型可存在,因此推测,粪便中排出的药物可能包括未被吸收的药物和被肝脏处理过的代谢物两部分。丙硫咪唑自体内消除快,组织中的残留量低口鸡单剂量口服丙硫咪唑(15mg/kg.bw)7天后,除胰脏残留量较多外(亚砜1.6888ug/g, 砜2.0907ug/g),心、肝、肺、肾等组织中的残留量均降至较低水平(亚矾0.1225-0.6761ug/g, 砜0.1230-0.7663ug/g)。因此估计,即使是连续用药数周,丙硫咪唑一般不会引起动物蓄积中毒;鸡单次给药7天后已可供食用。但也证实,丙硫咪唑有致畸毒性，丙硫咪唑的代谢中间产物亚砜对大白鼠具有胚胎毒,因此为安全起见,在近期服用丙硫咪唑的食用兽、禽应避免给孕妇食用。
应用【2】
丙硫咪唑是一种广谱抗寄生虫药,它作用强、毒性小,对许多动物如牛、羊、猪、马的胃肠道线虫(包括处于抑制期的幼虫)、绦虫、肝片吸虫、肺线虫有很好的疗效。另外,丙硫咪唑对人、畜的囊尾蝴病、旋毛虫病也有较好的作用。被广泛应用于治疗各种类型的囊虫病、烧虫病、蛔虫病、钩虫病、鞭虫病及类园线虫和短膜壳绦虫病等,对肝片吸虫及肺片吸虫也有良好的疗效。
制备【2】
1、氯磺化
向氯磺化搪瓷反应釜加氯磺酸46kg,再缓慢加入多菌灵原粉12kg,温度控制在13℃以下。加完多菌灵后在该温度下保持4h,然后在30℃保持3h后待出料。
2、还原
在还原搪瓷釜内加水160kg,加铁屑20掩,搅匀后缓慢加入上述反应后的物料,加入时温度小于30℃,加完后在30℃保持h3,然后再加入铁屑7kg,缓慢升温至75℃并保持该温度,待自然降温后压滤。
3、硫化
向硫化搪瓷反应釜内加水130kg,硫化钠11kg,搅匀后加入还原物料,升温至36℃并保持1.5h,压滤。
4、醚化
将硫化物料加入醚化搪瓷反应釜,缓慢加入氯丙烷5,7掩,加完后缓慢升温至46℃并保持2.5h,待出料。
5、精制
将上述物料滤干,以45℃左右水洗至pH为7- 8止;再经酸化、碱析后得丙硫咪唑成品。
6、三废处理
本工艺在氯磺化及还原时有少量的氯气、氯化氢及氯的氧化物气体排出,以水循环吸收并以烧碱中和处理,在还原过程中有含硫酸亚铁和氯化亚铁的液体排出,以容器接收,待其自然蒸发或加热蒸发,得硫酸亚铁和氯化亚铁的结晶水混合物;在醚化过程中有少量含氯化物、硫酸盐液体排出,以澄清石灰水处理,并用凝聚剂凝聚,再以煤渣吸附后排放,在硫化过程中有部分铁屑和硫化铁的固相混合物,与上述吸附后的煤渣合在一起,送固体垃圾场集中处理或送入焚烧炉焚烧处理。
主要参考文献
【1】蔡军,潘保良.丙硫咪唑的药动学及其应用[J].辽宁畜牧兽医,2000(04):29-30.
【2】曹亚南.丙硫咪唑合成新工艺[J].广东化工,1998(05):30-37.