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伊曲康唑的安全性如何?

发布日期:2021/10/15 17:09:58

伊曲康唑属于三唑类广谱抗真菌药物,通过抑制真菌细胞色素 P450 依赖甾醇 14α-脱甲基化酶的活性,影响真菌细胞膜中重要成份麦角固醇的合成而发挥抗菌作用。对皮肤癣菌、酵母菌、非皮肤癣菌霉菌和双相真菌均有抗菌作用,对浅部和深部真菌感染均有效,临床应用广泛。

伊曲康唑在我国上市已二十余年,虽然其耐受性好,不良反应多数轻微且可逆,但对于其安全性大家还有不少问题。

伊曲康唑常见不良反应

伊曲康唑常见的不良反应分为三种:胃肠道反应、皮肤反应和中枢神经系统反应。临床上,胃肠道反应与中枢神经系统反应较皮肤反应常见。而罕见的不良反应主要为外周水肿,高血压,充血性心力衰竭,中性粒细胞、白细胞、血小板减少,肾上腺机能不全,男子女性型乳房,月经紊乱,性功能障碍,高甘油三脂血症,低钾血症,脱发,血清病样反应以及超敏反应。

王教授指出,临床中更关注的是药物间的相互作用。在既往文献报道的不良反应中,以伊曲康唑与其他药物间的相互作用为主,这种相互作用与药物的代谢途径有关。伊曲康唑可以抑制 CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19 代谢途径,增加与这些代谢途径有关的其他药物的血药浓度,从而加重药物的原有不良反应。

伊曲康唑的肝脏安全性

伊曲康唑在体内经肝脏代谢,主要通过细胞色素 P450 酶 CYP3A4 转换为活性代谢产物羟基伊曲康唑和其他非活性代谢物,被认为是人体内 CYP3A4 有效的抑制剂。故在与一些其他 CYP3A4 的底物药物合用时会导致严重的不良反应。

一项来自台湾的口服抗真菌药物所致的药物性肝炎的回顾性研究中显示,在 8,368 例服用伊曲康唑的患者中,有 3 例出现药物性肝炎,占总人数的 0.36‰,无死亡病例报道。通过对 24 项伊曲康唑治疗甲真菌病的临床试验进行研究发现,无论是连续疗法还是冲击疗法,患者的肝功能异常情况与安慰剂比较无差异(图 1)。而在英国的一项抗真菌药物使用者急性肝损害风险定群研究中,伊曲康唑造成急性肝损害的概率为 10.4/10 万。

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图1 JRF 所主持的 24 项伊曲康唑治疗甲真菌病的临床试验

伊曲康唑导致的肝损伤有以下特点:多为小叶间胆管胆汁淤积性肝损伤,严重者可引起胆管减少;也有报道肝损伤为混合类型;有个案报道出现肝脏局灶性结节状增生。台湾的一项口服抗真菌药物治疗浅表皮肤癣菌病和甲真菌病安全性荟萃分析提示,伊曲康唑风险率随剂量增加而增高;200 mg/d 连续疗法由于不良反应和 ALT 升高而终止治疗率较高,而冲击疗法较低。

因此,王教授强调,对于伊曲康唑应用中可能出现的肝脏损伤,在治疗时必须询问患者肝脏疾病史,并在进行连续疗法时进行肝功能的监测。

伊曲康唑的心脏安全性

伊曲康唑可以通过抑制心脏 hERG 钾离子通道,引起 QT 间期延长。一项回顾性研究分析了 1995~2015 年报道的引起扭转型室性心动过速的三唑类药物共 191 例,其中伊曲康唑占 11.5%(22/191)。大多数病例合用有相互作用的药物,近一半的患者是在用药后第 1 周出现,由于其在体内半衰期长,约为 42 d,可以在停药后数天出现。因此,避免伊曲康唑心脏不良反应的对策首先是避免使用存在相互作用的药物;其次在高危患者中使用时,要注意通过心电图监测 QT 间期。

由于在服用伊曲康唑的患者中罕有发生充血性心力衰竭的报告,故用于患有充血性心力衰竭或有其病史的患者时应权衡利弊。

此外,还应注意以下心脏不良反应的易感因素:心脏疾病,如缺血性或瓣膜性心脏病;严重的肺部疾病,如慢性阻塞性肺病;肾功能衰竭和其它水肿性疾病。

王教授强调,作用于心血管的许多药物都是经过 CYP3A4、CYP2C9、CYP2D6 代谢,在与伊曲康唑合用时应密切注意,以防不良反应发生。伊曲康唑与阿斯咪唑或特非那定同服,可导致阿斯咪唑及其主要代谢产物的浓度或特非那定血药浓度升高,引发致命性尖端扭转型室性心动过速,故禁止合用。伊曲康唑在大剂量使用时易出现低钾血症,可引起心室纤颤,应及时纠正。

特殊人群应用伊曲康唑的安全性

伊曲康唑 5 mg/kg/d 对儿童真菌病有很好的疗效。而伊曲康唑在儿童中的不良反应与成人基本一致,且儿童对伊曲康唑有很好的耐受性,不良反应少见(1.9%~3.5%),大多轻度、短暂。

老年人中药物不良反应比年轻人多见,且随增龄而增多;治疗老年人疾病时的用药原则与年轻人一致,但须熟悉老年期生理、解剖改变所引起的药代、药效动力学特点。而且老年人由于多病性,多种药物同时应用的机会较多,随之而来的药物相互作用问题也多,故王教授认为,老年人用药的重点是警惕药物间不良反应的发生。

王教授指出,伊曲康唑与某些经 CYP3A4 酶代谢的降糖药存在相互作用,故同服时主张监测血糖浓度(低血糖反应)。在使用免疫抑制剂的患者中,地塞米松给药后在体内的代谢需 CYP3A4 参与,若与伊曲康唑合用,其代谢会减慢,同时也明显增加地塞米松对垂体-肾上腺皮质的抑制作用;伊曲康唑对泼尼松的影响没有统计学意义上的区别,但对甲泼尼龙的影响却明显。伊曲康唑与环磷酰胺联用可导致肝毒性增加,肝静脉阻塞病的发生率增加;伊曲康唑能抑制环孢素和他克莫司代谢,使环孢素和他克莫司的血药浓度增加,肾毒性增加。

此外,伊曲康唑还可通过抑制 CYP450 介导的长春碱代谢,导致其血药浓度增高和神经毒性;可抑制 P 糖蛋白的泵出功能,导致细胞内药物浓度升高。

小结

伊曲康唑是一种安全有效的抗真菌药物,但在临床使用过程中也需要严格把握用药指征,选择合适给药方案。除了注意伊曲康唑本身的不良反应外,还应重视药物间的相互作用,以避免严重不良反应的发生。

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