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氨苄青霉素的药理作用及合成方法

发布日期:2018/11/28 13:33:19

背景及概述[1]

氨苄青霉素(Ampicillin)属于氨基类青霉素,是一种β-内酰胺类抗生素,临床上主要用于治疗或预防细菌感染,包括呼吸道感染、泌尿道感染、消化道感染、淋病、脑膜炎、沙门氏菌感染以及心内膜炎,常与舒巴坦一起使用以加强对可产生β-内酰胺酶细菌的治疗效果。

药理作用[1]

氨苄青霉素能渗透革兰氏阳细菌及部分革兰氏阴细菌,阳性菌包括金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌(包括耐西林与一些耐甲氧苯西林株)、肺炎球菌、粪链球菌及其他链球菌属等;阴性菌包括大肠埃希菌、流感嗜血杆菌、布蓝汉卡他菌、埃希杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌等;厌氧菌包括脆弱杆菌。氨苄青霉素通过结合细菌细胞壁上的青霉素结合蛋白,阻碍细菌合成细胞壁的第三及最后阶段,最终引起细胞裂解。

合成路线[2][3][4]

合成路线1:以D-苯基甘氨酸甲酯(D-PGM)和6-氨基青霉烷酸(6-APA)为起始原料,混池醋酸杆菌产α-氨基酸酯水解酶为催化剂,将α-氨基酸酯水解酶的多个亚单元固定,再与多官能团的大分子发生交联,以稳定酶的多聚结构。该种方法中氨苄青霉素的产率可达85%。具体反应路线如下:

合成路线2:以青霉素G钾盐(PGK)和D-苯基甘氨酸甲酯(D-PGM)为原料,磷酸钠缓冲液和乙二醇的无机/有机混合体系为溶剂,加入IPA-750(青霉素酰基转移酶),再加水充分溶解,制备出产物。经优化,25℃下在pH 8.0磷酸缓冲液和50%(v/v)的乙二醇体系中,控制100 mM PGK和300 mM D-PGM,43.2 IU/ml IPA-750,最高产率可达57.3%。具体反应路线如下:

合成路线3:以6-氨基青霉烷酸(6-APA)和D-(-)-苯基甘氨酸酰胺(D-PGA)为原料,无机-有机混合溶液为溶剂,使用青霉素酰基转移酶 CLEA为催化剂,0℃下搅拌反应,制得氨苄青霉素。具体反应路线如下:

药代动力学[5][6]

空腹服用后,2h后达到血药峰值;肌内注射后,0.5~1h达到血药峰值。药物吸收后在体内分布广泛,胸腹腔积液、关节腔积液、眼房水、乳汁中药物浓度较高,胆汁中的浓度高于血药浓度数倍。氨苄青霉素可透过胎盘屏障,羊水中可保持一定血药浓度;透过正常脑膜能力低,正常脑脊液中仅含少量药物,但在脑膜发炎时药物浓度明显增加。口服生物利用度约40%,蛋白结合度15%~25%,75%~85%经肾脏排出。健康成人半衰期1.5h,新生儿和早产儿半衰期1.0~1.2h,肾功能不全者半衰期7~20h。

适应症[1]

氨苄青霉素临床上用于治疗敏感的G菌和流感杆菌、伤寒杆菌、淋球菌、葡萄球菌、脑膜炎球菌、大肠杆菌等所致的呼吸道感染、胃肠道感染、尿路感染、软组织感染、脑膜炎、败血症、心内膜炎等。

主要参考资料

[1] Ampicillin. The American Society of Health-System Pharmacists.

[2] Fernández-Lafuente R, Hernández-Jústiz O, Mateo C, et al. Biotransformations catalyzed by multimeric enzymes: stabilization of tetrameric ampicillin acylase permits the optimization of ampicillin synthesis under dissociation conditions[J]. Biomacromolecules, 2001, 2(1): 95-104.

[3] Du L L, Wu Q, Chen C X, et al. A two-step, one-pot enzymatic synthesis of ampicillin from penicillin G potassium salt[J]. Journal of Molecular Catalysis B: Enzymatic, 2009, 58(1-4): 208-211.

[4] van Langen L M, Oosthoek N H P, van Rantwijk F, et al. Penicillin acylase catalysed synthesis of ampicillin in hydrophilic organic solvents[J]. Advanced Synthesis & Catalysis, 2003, 345(6‐7): 797-801.

[5] 国家基本药物临床应用指南和处方集编委会.国家基本药物处方集(化学药品和生物制品)2012年版[M].北京:人民卫生出版社,2013:24-25.

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