背景[1][2]
近年来，缺血期间或再灌注后增加的有害活性氧(ROS)引起的细胞膜脂质过氧化损伤、蛋白质氧化及DNA 损伤已成为脑缺血障碍的原因之一。自由基清除剂，作为脑梗死急性期药物疗法之一，开始为人们所广泛关注。
依达拉奉是一种新型的自由基清除剂，于2001年4 月在日本首次上市，临床主要用于治疗缺血性脑卒中。依达拉奉以阴离子的形态存在，可将1 个电子提供给自由基而达到清除自由基的目的。因其分子结构含亲脂基团，易通过血脑屏障到达脑组织，对脑缺血所致神经细胞损伤具有保护作用。
依达拉奉对神经细胞保护的作用机制主要有清除氧自由基抑制脂质过氧化反应，调控炎症因子，抑制细胞凋亡等。随着对依达拉奉的深入研究，发现除了治疗急性脑缺血外，依达拉奉对神经系统其他有氧化应激参与的疾病均有治疗作用。此外，依达拉奉还对神经系统以外的其他器官具有保护作用。依达拉奉目前主要用于治疗缺性脑卒中，而在其他方面的临床应用较少。
但因其清除自由基和抗氧化作用已得到证实，各种实验研究亦显示依达拉奉对其他多种器官损伤具有保护作用，提示依达拉奉的作用不仅局限于治疗缺血性脑卒中，亦可作为辅助用药在治疗各种与氧化应激密切相关的疾病中发挥作用。尽管其部分作用机制尚未完全明了，临床治疗效果也有待系统的临床试验进一步证实，但随着对依达拉奉研究的不断深入，相信依达拉奉在临床中将具有更广阔的应用前景。
用法用量[3]
必存针剂：10 mg/支(5 mL)。成人每日2次，每次30 mg，加入适量生理盐水稀释后静脉滴注，30 min滴完，疗程不超过14 d。尽可能在发病后24 h内开始给药。不可与含糖液体、高能量液体、氨基酸制剂混合或由同一通道静脉滴注。
应用[3]
适用于改善急性脑梗死所致的神 经症状、日常生活活动能力和功能障碍。
药理作用 [4]
1.自由基清除作用
1）体外清除自由基和抑制脂质过氧化：本品(12 .5~50μmol/L-)对稳定自由基1，1-二苯基-2-间硝基苯偕腙肼有明显的消除作用(IC50 =29 .3μmol/L)，其强度相当于DL-α-生育酚和L-抗坏血酸对自由基的清除作用(IC50分别为23 .8 和24 .0 μmol/L)。该药在100μmol/L-1 浓度以下对超氧阴离子(O-2 )没有作用，但可抑制水杨酸的羟化作用(IC50 =6 .7μmol·L-1)，这表明该药与水杨酸竞争而显示出对·OH 的清除作用。另外，它对·OH 引起的大鼠大脑匀浆亚油酸过氧化和脂质过氧化均有抑制作用(IC50分别为33 .8 和15 .3μmol·L-1)。
2）在脑缺血模型中清除自由基：本品以3mg·kg-1静注30min，在大鼠大脑中动脉闭塞引起脑缺的模型中，可抑制缺血周边部位和缺血再灌注部位的·OH 的增加。2-氧-3-(苯腙)丁酸(OPB)是本品与DPPH 反应的产物，而OPB 也是本品与·OH反应的副产物之一；在脑缺血半暗带区，本品与大量增加的自由基反应生成的主要氧化产物就是OPB。
这表明，本品通过与缺血后脑损伤密切相关的氧自由基反应而发挥其对脑缺血损伤的保护作用。现已证实，本品是具有自由基清除作用的活性物质，但其主要代谢物—硫酸结合体和葡萄糖醛酸结合体均无清除自由基的活性。
2. 抗脑缺血作用
脑缺血前静注1mg·kg-1 本品可恢复皮层脑电图并显著延长全脑缺血大鼠的生存时间。脑缺血后以3 倍的剂量(3mg·kg-1)静注，持续给药30min，在d7 可明显减少单侧大脑中动脉闭塞-再灌注损伤大鼠的脑梗死体积。本品高剂量组(10 和30mg·kg-1，iv)对小鼠断头缺血模型也有作用。但本品(≤30 mg ·kg-1，iv )对KCN 或NaNO2 引起的小鼠低氧模型没有保护作用。
以上结果表明，本品对大脑缺血的保护作用强度强于对低氧的保护作用。这些性质均与本品的自由基清除作用和抗氧化作用相关。在大鼠前脑缺血-再灌注模型中，复灌后立即静注给3mg·kg-1，可抑制梗死区迟发性神经细胞坏死。现在认为，1 .5 和3mg·kg-1依达拉奉静注给药对缺血动物模型有效。
3. 对脑内花生四烯酸(AA)代谢统的影响
1）对缺血-再灌注所致脑水肿及脑内白三烯含量的影响 (体内)：缺血前给予沙土鼠本品1 .0 及3 .0mg·kg1，iv，缺血后30min 复灌。结果表明，该药可明显抑制60min 后皮层水肿的恶化。此外，缺血前给予沙土鼠依达拉奉0 .3~3 .0 mg·kg-1，iv，缺血后30min 复灌，它可抑制脑内白三烯的合成。
2）对AA 引起的脑水肿的影响(体内)：给予本品0 .1~3 .0mg·kg-1，iv，可明显减弱皮层滴注80μg·5μL-1AA 后24h 引起的大鼠脑皮层水肿。
3）对脑细胞内AA 代谢及由15-羟过氧化二十碳四烯酸(15-HPETE)引起的细胞过氧化损伤的作用 (体外)：30μmol·L-1 本品使牛主动脉内皮细胞内的前列环素的合成增加，而对磷脂酶A2 无影响，这可能是通过清除PGG2 转变成PGH2 过程中产生的·OH 而起作用的。
另一方面，脂加氧酶系统由于缺血-再灌注损伤所激活，30μmol·L-1本品可抑制嗜碱性白血病细胞内AA 代谢途径中的脂加氧酶活性。30μmol·L-115-HPETE(AA 代谢系统的脂质过氧化中间产物之一)可致60 %牛主动脉内皮细胞死亡，预先或同时加入10μmol·L-1本品则可完全保护细胞不受损伤。
4. 对脑梗死急性期的作用
1）神经保护作用：NAA (N-acetyl aspartate)是一种特异的存活神经细胞标记物，从脑梗死发病后开始减少，24h 之后，在病变组织中几乎检测不到。对脑梗死急性期患者给予本品，通过H-MRS(magnetic resonance spect roscopy)测定梗死区中心部的NNA，在发病后d28，与对照组相比可明显保持一定水平。
2）梗死周边区域血流量减少的抑制作用：对脑梗死急性期患者(8 例)给予依达拉奉，通过XE-SPECT 测定局部脑血流量，在机能预后良好的病例(5 例)中，发现其对脑梗死周边区域血流量减少具有抑制作用。
药代动力学[4]
1. 血浆浓度：采用0 .5mg·kg-1 剂量，对健康正常成年男子(5 例)和65 岁以上的健康正常高龄者(5 例)给与本药。静脉滴注给药30min，bid，连续2d 。测定依达拉奉及其代谢物硫酸结合物(MS)、葡萄糖醛酸结合物(MG)在血浆和尿中的浓度。
依达拉奉对2 组受试者给药的药代动力学参数Cmax，Cmin，AUC 及消除半衰期等无显著性差异，但老年组的Cmax值为(1 040 .7 ±105 .8)ng·mL-1，比青年组的Cmax [ (887 .6 ±171 .3)ng ·mL-1] 略高，反映了老年组的分布容积降低。两组原形药物及其代谢物的比例均一致。实验结果表明，虽然老年组的Cmax较高，但对老年患者给药时不必调整剂量。在健康正常成年男子和健康正常高龄者中，未发现本品有蓄积性。
2. 血清蛋白结合率：依达拉奉对人体的血清蛋白和血清白蛋白的结合率分别是92 %和89 % ～91 。
3. 代谢及排泄：研究对象为健康受试者，包括老年人(65~71 岁)和青年人(25~34 岁)，每组各5例，给予依达拉奉0 .5mg·kg-1，静脉滴注30min，bid，连续2d 。依达拉奉在血浆中的主要代谢物是硫酸结合物和葡萄糖醛酸结合物。其中硫酸结合物浓度较高，2 组间的葡萄糖醛酸结合物与硫酸结合物的比率无明显差异；另一方面，依达拉奉主要是以葡萄糖醛酸结合物从尿中排泄，尿中几乎无依达拉奉的原型排泄(高龄组和年轻组的排泄率都在1 %以下)。
高龄组尿中的葡萄糖醛酸结合物和硫酸结合物的排泄率分别是(70 .5 ±9 .2)%和(3 .7 ±1 .1)%，而年轻组分别是(69 .6 ±5 .7)%和(5 .7 ±3 .0)%，2组间差异无显著性
不良反应[3]
可有嗳气、皮疹、潮红、肿胀、疱疹、瘙痒感、红细胞减少、白细胞改变、 血小板改变、注射部位皮疹、红肿、转氨酸升高、乳酸脱氢酶升高、碱性磷酸酶升高、γ-谷胺酰转肽酶升高、总胆红素升高、尿胆原阳性、胆红素尿、尿素氮升高、血尿酸改变、蛋白尿、血尿、肌酐升高、发热，热感、血压升高、血胆固醇改变、甘油三酯升高、总蛋白减少、CPK改变、血钾降低、血钙降低。严重时出现急性肾功能衰竭、肝功能异常、黄疸、血小板减少、弥漫性血管内凝血。
注意事项[3]
重度肾功能衰竭者和既往对本品有过敏史者禁用。轻中度肾功能损害、肝功能损害、心脏疾病和高龄者(80岁以上)慎用。给药过程中和结束后进行肾功能检测，出现肾功能不全表现立即停止给药，进行适当处理，高龄者已有多例死亡的报告，应特别注意。妊娠、哺乳期妇女和儿童禁用，或停止哺乳。
药物相互作用[3]
与头孢唑啉、哌拉西林、头孢替安等合用，有致肾功能衰竭加重的可能。与坎利酸钾或抗癫痫药地西泮、苯妥英钠等混合可产生浑浊。
给药护理护理[5]
1. 此药物可使血压升高，在使用时应密切观察病人血压的变化。
2. 观察皮肤黏膜，注意有无黄疸的出现。
3. 观察有无发热、嗳气、皮疹等不良反应的出现，若有及时汇报医生，并遵医嘱给予相应处理。
4. 本品原则上必须用生理盐水稀释，在30 min内输注完毕，与各种含糖分的溶液混合时，可使此药物的浓度降低。
5. 尽可能在发病后24 h内开始用药。
制备[6]
一种依达拉奉的合成方法，包括如下步骤：
(1) 将盐酸溶液或稀硫酸溶液冰浴降温到0～5℃，保持搅拌的条件下向其中滴加苯胺溶液，滴加完以后，再向其中滴加亚硝酸钠溶液，保持温度在8～10℃，滴加时间为1h，全部滴加完毕以后保温搅拌反应一段时间，即得到重氮化产物；
(2) 步骤(1)所得重氮化产物滴加到温度为80～85℃的亚硫酸氢钠或亚硫酸钠溶液，滴加时间为0.5～1h；滴加完毕后，保温搅拌30min；然后加热回流反应一段时间，再向其中滴加盐酸溶液，回流酸析一段时间后，得到苯肼盐酸盐；
(3) 将步骤(2)所得反应液冷却到室温以后，用氨水调节pH到6，向其中滴加乙酰乙酸乙酯、并保持剧烈搅拌，控制滴加时间为1h，滴加完毕以后，升温回流，保持搅拌的条件下缩环合反应，反应结束后，停止加热，冷却抽滤，得到淡黄色依达拉奉粗品；
主要参考资料
[1] 邝桐博, 皋聪, 季晖. 自由基清除剂依达拉奉的药理作用研究进展[J]. 安徽医药, 2014, 18(5): 804-808.
[2] 龚思文. 新型脑保护药依达拉奉治疗急性脑梗死[J]. 医学信息 (中旬刊), 2011 (2011 年 09): 4892-4893.
[3] 常用新药精汇手册
[4] 杨政, 吴玉林. 治疗急性脑梗死的新型脑保护药依达拉奉[J]. 中国新药杂志, 2002, 11(12): 911-913.
[5] 护士安全用药手册
[6] CN201610888168.X一种依达拉奉的合成方法