背景及概述[1]
图卡替尼是一种有效的选择性口服HER2酪氨酸激酶抑制剂,HER2是一种在多种癌症中过表达的生长因子受体,包括乳腺癌,结肠直肠癌,食道癌,胃癌,肺癌和卵巢癌。它在大约20%的乳腺癌中过度表达,对于晚期HER2阳性乳腺癌患者和那些因原发疾病发生脑转移的患者,标准疗法安全有效。图卡替尼已被评估为单一药物,并与其他HER2定向药物联合使用,这些定向药物包括(曲妥珠单抗)和(曲妥珠单抗)。临床1b期试验的结果显示,图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合用药通常具有良好的耐受性,并且在有和没有脑转移的患者中表现出临床活性。
制备[1]
在250mL烧瓶中,加入式VI所示化合物的盐酸盐(5g,34.4mmol,1.0当量),和1-氟-2-甲基-4-硝基苯(5.32g,34.4mmol,1.0当量),DMF(100mL),三乙胺(5.2g,51.6mmol,1.5当量)和氢氧化钾(2.9g,51.6mmol,1.5当量)。混合物室温搅拌12~16h后,再根据起始原料的剩余量分别加入三乙胺(1.5当量)和氢氧化钾(1.5当量)反应直至HPLC分析显示仅剩余小于1%的起始原料。反应总时长小于18h。将反应混合物倒入500g冰中并搅拌2h,形成黄色沉淀。过滤得到粗制浅黄色滤饼。然后将滤饼再结晶后得到纯产物。真空干燥滤饼得到5.64g的式VIII所示的化合物(23mmol)。产率67%,纯度98%。在现有技术中,需要64h才能合成式VIII所示的化合物,费时费力,并且产率仅有30%。
式VIII所示的化合物的核磁数据为:1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.29(1H,d,J=2.2Hz),8.13(1H,dd,J=3.1,8.7Hz),7.87(1H,d,J=5.7Hz),7.22(1H,d,J=8.9Hz),6.19(1H,dd,J=2.3,5.6Hz),6.04(2H,brs),5.89(1H,d,J=2.1Hz),2.28(3H,s)。ESI-MS(m/z):246[M+H]+。
在100mL烧瓶中,加入式VIII所示的化合物(3g,12.2mmol,1当量)和式IX所示的化合物(2.2g,18.3mmol,1.5当量),30mL乙醇中加热回流3h,反应温度为40~120℃,优选为60℃。通过HPLC监测反应直至所有原料都被消耗。减压浓缩反应混合物,真空除去过量的式IX所示的化合物,得到粗品如式X所示的化合物,为黄色油状物。纯度99.6%。将上述粗品和吡啶(1.93g,2当量)在30mL甲醇中冷却至-10~40℃,优选为0℃,并搅拌10min。加入羟胺-O-磺酸(2.07g,1.5当量),将混合物在室温下搅拌过夜。过滤,然后用5mL甲醇洗涤滤饼,得到2.89g灰白色固体的式XI所示的化合物。通过控制缩合与环化的温度,将产率提高至87.5%,纯度达到98%。在现有技术中式XI所示的化合物的产率为49%。
在100mL烧瓶中,加入式XI所示的化合物(850mg,3.1mmol,1.0当量)并溶于乙醇(10mL)溶液中加入10%钯碳(50mg)。使反应混合物经受40psi的氢气,室温氢化3h。并通过HPLC和LC-MS监测。反应完成后,将混合物通过硅藻土垫过滤,并将滤饼用95%乙醇冲洗过滤混合物,减压浓缩滤液,得到0.528g黄色油状物的式I所示的化合物。产率71%,纯度为98%。此步骤中若反应太久会有大量杂质生成,产率仅为18%,纯度仅为52%。若是在氢气常压下也会造成大量杂质和反应不完全,产率仅为32%,纯度仅为62%。而在现有技术中式I所示的化合物的产率为5.7%。
在100mL烧瓶中,将式XII所示的化合物(1.0g,3.1mmol)和式I所示的化合物(816mg,3.4mmol)溶于6mL乙酸异丙酯中,加入乙酸(0.72mL,12.4mmol),在室温下搅拌18h后,加入己烷并继续搅拌30min。过滤,得到粗产物如式XIV所示的化合物1.16g,为黄色固体,产率为73%。
在100mL烧瓶中,如式XIV所示的化合物的溶液将甲基硫脲(1.0g,1.9mmol)和氢氧化钠(0.46g,11.4mmol)的10mL四氢呋喃溶液加入甲苯磺酰氯(0.74g,3.8mmol)。在室温下搅拌5h后,加入水,混合物用乙酸乙酯萃取两次。将混合物用1M氢氧化钠洗涤,然后用盐水洗涤。将溶液干燥并减压浓缩,得到黄色残余物。将黄色残余物进行纯化,用乙醚室温搅拌1h,分离出白色固体,得到图卡替尼620.8mg,产率68%,纯度98.7%,为白色固体。