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组胺二盐酸盐的合成

发布日期:2021/11/25 13:46:02

背景技术

组胺二盐酸盐用于持续缓解和防止急性髓细胞样白血病(AML)成人患者首次缓解 治疗后的复发。该药能够减少自吞噬细胞产生的氧基,抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸氧化 酶和防止白介素-2激活NK细胞和T细胞。组胺二盐酸盐注射剂获准上市是基于其与白介素-2联合用药完全缓解显著降低了 AML患者的复发。接受Ceplene/白介素-2联合用药治疗的患 者长期无白血病的比例大于50%,而且患者对本品耐受性好。

组胺二盐酸盐合成一般采用L-组氨酸为原料,经过脱羧、成盐步骤得到目的物。目 前文献报道的合成方法大体如此。《A facile method of decarboxylation by the use of 2-cyclohexen_1-one as a catalyst》(Chemistry letters ,1986,893-896)以2_环己 烯-1-酮为催化剂,160°c脱羧。该方法需要高温160°C,并且最终产物未知杂质多,无法满足药用。

此外,申请号为JP05255204的专利申请提到以苯乙酮为催化剂,二甘醇为溶剂进 行反应;公开号为GB1008594A的专利申请使用2,4_二羟基苯甲酮为催化剂进行脱羧; 《Efficient synthesis of tryptamine》(Heterochles 1977,Vol 6,No 8:1167)报道以 戊-3_酮为催化剂进行制备。试验表明,均含有较多未知杂质,不适合药用级的工业生产。申 请号为98814906的中国专利也因溶剂等诸多因素不适合工业规模化生产。申请号为 201010576353.8的中国专利申请中用对甲基苯乙酮为催化剂,甲基环己醇为溶剂进行反应 制备组胺,温度要求为170~175 °C。通过滴加氯化氢的甲基环己醇溶液形成二盐酸盐,较高 的脱羧温度对设备提出了较高要求,生产上存在一定难度以及风险性,同时增加能耗。另外 该路线需要配制氯化氢的甲基环己醇溶液,工艺上较繁琐。

由此,在上述文献报道的方法中,产品含未知单杂较多且不易除去,脱羧温度高 (160~175°C),增加能耗和生产成本,不适合工业化生产。需要进行改进以满足规模化生产 的需要。

发明内容

本发明的目的就是针对上述存在的缺陷而提供一种组胺二盐酸盐的合成方法。通 过催化剂溴化亚铜的加入,降低了脱羧的温度,减少了未知杂质的种类和含量,提高了原料 的转化率,提升了最终产品的纯度,并且降低能耗、易于工业化。通过通入氯化氢气体制备 盐酸盐的步骤,省去了制备氯化氢溶液的步骤,简化操作。

本发明的一种组胺二盐酸盐的合成方法技术方案为,包括下述步骤:

①用L-组氨酸、对甲基苯乙酮、4-甲基环己醇、亚铜催化剂加热脱羧合成组胺,其 中4-甲基环己醇为反应溶剂,对甲基苯乙酮、溴化亚铜为脱羧催化剂;

②向步骤①反应后的溶液中通入氯化氢气体,得到组胺一盐酸盐固体,过滤后得 到滤饼,真空干燥后得到组胺一盐酸盐;

③将组胺一盐酸盐溶于甲醇溶液中,通入氯化氢气体,然后活性炭脱色精制,过 滤、冷却析晶后得到组胺二盐酸盐精品。

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