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组胺二盐酸盐的制备

发布日期:2020/10/18 17:56:53

背景及概述[1]

组胺二盐酸盐用于持续缓解和防止急性髓细胞样白血病(AML)成人患者首次缓解治疗后的复发。该药能够减少自吞噬细胞产生的氧基,抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸氧化酶和防止白介素-2激活NK细胞和T细胞。组胺二盐酸盐注射剂获准上市是基于其与白介素-2联合用药完全缓解显著降低了AML患者的复发。接受Ceplene/白介素-2联合用药治疗的患者长期无白血病的比例大于50%,而且患者对本品耐受性好。

组胺二盐酸盐合成一般采用L-组氨酸为原料,经过脱羧、成盐步骤得到目的物。目前文献报道的合成方法大体如此。以2-环己烯-1-酮为催化剂,160℃脱羧。该方法需要高温160℃,并且最终产物未知杂质多,无法满足药用。此外以苯乙酮为催化剂,二甘醇为溶剂进行反应;使用2,4-二羟基苯甲酮为催化剂进行脱羧;以戊-3-酮为催化剂进行制备。试验表明,均含有较多未知杂质,不适合药用级的工业生产。由此,在上述文献报道的方法中,产品含未知单杂较多且不易除去,脱羧温度高(160~175℃),增加能耗和生产成本,不适合工业化生产。需要进行改进以满足规模化生产的需要。。

制备[1]

一种组胺二盐酸盐的合成方法,具体步骤如下:向装有机械搅拌、温度计的200ml烧瓶中加入15gL-组氨酸、1.5g溴化亚铜、4ml对甲基苯乙酮以及120ml甲基环己醇,抽真空后充氮气保护,避光。加热至100~110℃反应10小时。降温至30℃以下,通入氯化氢气体,采用冰浴控制温度在30℃以下,通入气体时间为2~3小时。将固体过滤并用二氯甲烷洗涤,滤饼真空干燥4小时得到类白色固体。将固体溶于85%的甲醇溶液,搅拌下二次通入氯化氢气体,采用冰浴控制温度在30℃以下。反应结束后加入白鹭Z活性炭脱色,过滤后滤液降温析晶。将固体抽滤后真空干燥,得到白色固体4.11g,收率23%。有关物质<0.2,单一杂质<0.07%。

主要参考资料

[1] CN201410761217.4一种组胺二盐酸盐的合成方法

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