肺动脉高压(pulmonary atrerial hypentension，PAH)是指肺动脉压力升高超过一定界值的一种血液动力学和病理生理状态，可引起右心衰竭及严重并发症，最终导致死亡。近年来，基于PAH分子病理学治疗的研究，针对性的靶向治疗途径有3种，即一氧化氮途径、前列环素途径及内皮素途径。前列环素及其类似物是早期研发用于临床治疗PAH的靶向药物，临床上使用的有依前列醇、曲前列尼尔、伊洛前列素及贝前列素钠4种，其中曲前列尼尔半衰期长、药物结构稳定、使用方便，作为一线治疗和抢救药物应用广泛。本文针对曲前列尼尔在PAH治疗中的研究进展作一综述。
一、前列环素的生理机制及曲前列尼尔的药理机制
1．内源性前列环素的生理机制：
内源性前列环素主要来源于人体血管内皮细胞膜磷脂上的油酸，经磷脂酶A2或磷脂酶C催化为游离的花生四烯酸，再经过环氧合酶催化为前列环素H2(PGH2)以及前列环素G2(PGG2)，两者如果经前列环素合酶(PGI)催化可合成前列环素(PGI2)即内源性前列环素，如果是经血栓素A合酶催化则合成血栓素A2(TAX2)。
生成的前列环素与平滑肌细胞膜或血小板膜上的G蛋白耦联受体－前列环素受体结合而发挥作用。当前列环素与EP2、EP4、DP1及IP前列环素受体结合后，可激活平滑肌细胞胞浆中的腺苷酸环化酶，促使环磷酸腺苷(cAMP)浓度增多，进一步激活蛋白激酶A，一方面打开钾通道，促使钾内流，使细胞超极化，引发胞浆中的钙外流，另一方面使肌浆网中的肌磷蛋白磷酸化，促使肌浆网上的钙通道打开，重吸收胞浆中的钙离子，在二者的共同作用下，胞浆中钙离子浓度降低，促使血管平滑肌舒张，从而扩张肺动脉。而血小板中钙离子浓度降低可下调血小板活性，减少血栓形成风险。当TAX2与其受体结合后，则发挥与上述完全相反的生理过程。正常情况内皮细胞分泌的前列环素与TAX2处于平衡状态，若前列环素合酶作用减弱，PGH2和PGG2则更容易转化为TAX2，从而引起血栓形成，肺血管收缩重构及炎症反应，表现为PAH[1]。
2．外源性前列环素类似物曲前列尼尔的药理机制：
曲前列尼尔是一种稳定的外源性三环前列环素类似物，其分子式为C23H34O5，相对分子质量为390.52。曲前列尼尔作用于PAH的治疗主要基于以下几种机制：(1)可以有效模仿内源性前列环素，与其受体结合，提高胞浆内cAMP浓度，抵抗TAX2增多引起的缩血管效应[2]。有基础研究证实曲前列尼尔与DP1、EP2、IP前列腺素受体亲和力较高，从而提高细胞内cAMP浓度，舒张血管[3]。(2)通过与IP受体结合，作用于过氧化物酶体增殖体激活受体，抑制细胞增殖[4,5]。(3)通过降低血浆中肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)相关凋亡诱导配体水平来改善右心室收缩压以及右心室肥厚[6]。(4)通过间充质干细胞分泌的血管内皮生长因子－A有效提高内皮集落形成细胞的增殖数量，保护内皮功能[7]。(5)可下调多种肺组织中的巨噬细胞、单核细胞和T淋巴细胞所分泌的炎症因子[如TNF－α、白细胞介素(IL)－1、IL－6及干扰素γ]以及趋化因子[单核细胞趋化因子(MCP)－1、粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子(GM－CSF)、人巨噬细胞炎性蛋白(MIP)－1]等以达到抗炎的目的[8]。
二、曲前列尼尔的药代动力学进展
曲前列尼尔有4种剂型，分别是皮下注射型、静脉注射型、吸入型和口服型，分别于2002、2004、2009和2013年陆续在欧美上市，其中皮下注射剂型和静脉注射剂型于2014年在我国上市。
1．不同剂型曲前列尼尔的血药浓度：
皮下注射型曲前列尼尔的生物利用度为100%，在一项关于皮下注射曲前列尼尔药代动力学的单中心开放性交叉对照研究中，静脉注射剂型与皮下注射剂型的药物浓度时间曲线非常接近，二者的稳态浓度、曲线下面积、达峰时间以及半衰期差异均无统计学意义[9]。另一项多中心开放随机对照研究发现两种剂型剂量浓度曲线几近相同，给药范围在10～125 ng·kg－1·min－1时测定的相应血药浓度为4.9～18 248 pg/ml[10]。吸入型曲前列尼尔的生物利用度在吸入量为18和36 mcg的两组患者体内分别为64%和72%，达到目标剂量54 mcg后维持治疗，测得峰浓度分别为910和1 320 pg/ml，达峰时间分别为0.25及0.12 h，曲线下面积分别为0.81和0.97 h·pg·ml－1，血药浓度在330～10 000 mcg/L之间血浆蛋白结合率为91%[11]。口服型曲前列尼尔的生物利用度约17%，体内药物浓度随着口服剂量的增加而增高。70例PAH患者分别口服0.5～16 mg曲前列尼尔(UT－15C)每日2次，持续4周，测得患者体内0～12 h药物浓度时间曲线下面积为5 244～204 068 h·pg·ml－1，血药浓度为1 383～33 588 pg/ml[12]。2014年的一项研究显示19例健康者口服曲前列尼尔0.5 mg每日3次，分别于第1、7、8天测得的血浆浓度为538、714、559 pg/ml，稳态浓度为6 530 h·pg·ml－1，半衰期1.1～1.4 h，达到稳态时间约为2 d[13]。
2．曲前列尼尔的代谢：
曲前列尼尔主要通过肝药酶CYP2C8代谢，CYP2C8抑制剂可显著增加峰浓度(96%)及曲线下面积(116%)，而诱导剂可减少峰浓度(17%)及曲线下面积(29%)。波生坦、西地拉非、华法林及对乙酰氨基酚均不影响曲前列尼尔的血药浓度[14]。
3．曲前列尼尔的排泄：
在健康志愿者中进行了一项研究，皮下注射曲前列尼尔10 d内，尿液和粪便中的标记物分別占给药剂量的78.6%和13.4%，仅有4%的药物以原形形式从尿中排出。尿液中检测到5种代谢产物，范围为10.2%～15.5%，为给药浓度剂量的64.4%，其中4种代谢产物均为3－羟辛基侧链的氧化产物，另一个代谢产物是葡糖苷酸共轭衍生物(曲前列尼尔葡糖苷酸)，这些代谢产物不具有活性。
三、曲前列尼尔的临床疗效评估
1．皮下注射型曲前列尼尔：
2002年一项经典的大规模随机安慰剂对照研究纳入了470例PAH患者(曲前列尼尔组233例，安慰剂组236例)，皮下注射曲前列尼尔12周，主要观察终点为6 min步行距离，结果发现基线值较低的患者获益明显，给予较高剂量的药物呈现出统计学差异(>8.2 ng·kg－1·min－1)，且步行距离随剂量增高而增加，同时右心导管测得的血液动力学指标(右心房压、平均肺动脉压、心指数、肺血管阻力、混合静脉氧含量等)均有明显改善[15]。一项单中心开放研究回顾分析了中重度PAH患者皮下注射曲前列尼尔12周后的各指标的变化，发现平均肺动脉压明显下降，6 min步行距离与呼吸困难指数有相应改善，但试验过程中对曲前列尼尔不耐受的患者在治疗期间同时加服了波生坦[16]。一项早期研究纳入了99例PAH患者，皮下注射曲前列尼尔的平均剂量为(40.0±2.6)ng·kg－1·min－1，观察周期最高延长到了57个月，结果发现6 min步行距离、呼吸困难指数和纽约心脏协会(NYHA)心功能分级均明显改善，1年和3年的生存率分别为88.6%、70.6%，其中有高达83.2%和69.0%的患者无需联合治疗或因不良事件住院或改为静脉注射[17]。
2．静脉注射型曲前列尼尔：
2010年发表的一项安慰剂对照研究，入选了44例NYHA心功能Ⅲ级的初始治疗患者，给予曲前列尼尔静脉注射治疗12周后6 min步行距离、呼吸困难指数、心功能分级以及生存率改善均明显优于安慰剂组[18]。一项前瞻性多中心开放性研究纳入了16例PAH患者，经过12周静脉注射曲前列尼尔治疗，6 min步行距离提高了80 m，心肺运动试验时间、呼吸困难指数、平均肺动脉压、心指数和肺血管阻力亦均明显改善[19]。2013年的一项多中心前瞻开放性非对照研究纳入了47例PAH患者，持续静脉注射曲前列尼尔48周，也得到了较为理想的结果，其中6 min步行距离提高了125 m[20]。McLaughlin等[21]的研究发现皮下注射剂型与静脉注射剂型曲前列尼尔后，肺血管阻力分别下降23%和28%。
3．吸入型曲前列尼尔：
2002年一项从双盲过渡为开放性的研究[22]中纳入了206例PAH患者，给予吸入型曲前列尼尔12周后，患者6 min步行距离在6、12、18和24个月时分别为增加了28、31、32和18 m(中位数距离)，12、18和24个月的生存率分别为97%、94%和91%，这使吸入型曲前列尼尔应用于临床成为可能。2010年的一项研究在基于口服靶向药物(波生坦或西地那非)的基础上加用了吸入型曲前列尼尔，6 min步行距离较基线值中位数提高了14 m[23]。2012年一项研究对静脉或皮下注射曲前列尼尔不耐受且依从性差的18例患者改用吸入型，7个月后患者血液动力学参数、6 min步行距离及不良反应均没明显变化，提示吸入型曲前环素与皮下或静脉剂型疗效相当[24]。
4．口服型曲前列尼尔：
2013年一项口服曲前列尼尔的随机安慰剂对照试验，纳入了349例PAH患者，给予曲前列尼尔口服0.25 mg每日2次，主要终点口服提高了23 m，明显改善[25]。同年发表在Chest上的一篇随机安慰剂对照研究是序贯联合口服曲前列尼尔，6 min步行距离中位数与基线相比仅相差10 m(P>0.05)[26]。2015年的一项研究[27]纳入了37例PAH患者，给予曲前列尼尔口服治疗(中位数时间948 d)，第3、12、24个月的平均服药量分别为(4.3±2.3)、(8.6±3.2)、(11.7±5.8) mg/24 h，观察到无论是3个月还是12个月，6 min步行距离、心功能分级和血液动力学差异均无统计学意义，但高剂量组6 min步行距离与血管阻力呈负相关(r＝－0.42，P<0.05)。提示口服剂型的曲前列尼尔的有效性还有待证实。
5．剂型转换：
2014年发表的一项多中心回顾性研究观察了吸入型曲前列尼尔转为静脉或皮下剂型的安全性，23例患者因怀孕或疗效不确切等因素改为了口服剂型，26例患者成功转为了注射剂型，其中10例为静脉注射型，16例为皮下注射型，观察3个月后发现8例患者疗效改善，17例患者疗效维持不变，仅1例患者病情加重[28]。另有多个有关剂型转换的研究正在进行中，部分得出了较为肯定的结果。提示剂型转换在临床治疗中是可行的，但需要个体化治疗。
四、不同剂型曲前列尼尔的临床剂量管理及安全性
曲前列尼尔具有一些常见的不良反应，如静脉注射型为菌血症[29,30]、低血压[31]、皮疹和红斑[32]；皮下注射为注射部位疼痛[15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33]、瘙痒、腹泻、恶心、头晕、下颌痛；吸入剂型为咳嗽、头痛、咽痛[34];口服剂型为头痛、恶心、腹泻、下颌痛、面部潮红[27]。不良反应的发生可能与剂量及剂型的选择有关，因此在临床的运用当中需充分重视，以提高安全性及依从性。
皮下注射剂型曲前列尼尔引起的局部疼痛是影响患者依从性及生活质量的关键因素，有近85%的患者会出现此类不良反应，但有研究发现这种疼痛常为一过性，发生在增加剂量的初期，随着用药时间延长症状逐渐消失，一般不超过7 d[35]。静脉注射曲前列尼尔除了已知的常见不良反应外，更多的是关注中心静脉感染引起菌血症的危险[30]，使用过程中应严密监测，给予预防性抗感染治疗，适当缩短静脉治疗时间，从而有效降低并发症。吸入型曲前列尼尔常见的不良反应依次为咳嗽、头痛和咽痛，但在临床上91%的患者可耐受高剂量为72 μg每日4次的吸入治疗[34]。FREEDOM－C2的研究中132例口服曲前列尼尔患者主要的不良反应依次为头痛、腹泻、恶心、面部潮红和下颌痛，这些常见的不良反应均可耐受[26]。
五、曲前列尼尔在国际PAH治疗中的地位及我国适应证
2015年欧洲心脏病协会(ESC)/欧洲流变学会(ESR)最新肺高血压诊治指南[36]推荐曲前列尼尔应用于世界卫生组织(WHO)心功能Ⅲ～Ⅳ级的PAH患者，其中皮下或静脉注射剂型曲前列尼尔参与初始联合治疗，吸入型曲前列尼尔参与序贯联合治疗，推荐级别见表1。
2014年曲前列尼尔注射剂型在我国上市，中文说明书明确指出了临床适应证范围，即用于治疗WHO大类的PAH。
六、展望
曲前列尼尔作为一种稳定的前列环素类似物，在PAH治疗领域越来越被认可。目前已经研制出4种剂型，每种剂型各有特点，治疗剂量个体化差异也较大。我国仅批准了皮下注射剂型和静脉注射剂型，其他剂型的临床证据还有待进一步积累，同时各种剂型之间的转换及与其他靶向药物的联合治疗也有待更多的临床实践。此外，目前国内正在开展将静脉注射曲前列尼尔用于儿童Fontan术后肺血管阻力管理以及曲前列尼尔在慢性血栓栓塞性肺高血压患者中的应用等研究。期待最新结果能为扩大临床疾病治疗提供新思路。