1-苄基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮盐酸盐的制备

2022/1/19 10:38:44

背景及概述

哌啶酮衍生物作为一种重要的医药中间体,广泛地应用于很多药物分子结构中。4-哌啶酮是一种具有代表性的哌啶酮衍生物,其结构上的羰基、邻位的亚甲基以及氮取代可以发生许多有机反应,因而被广泛地应用于各种药物分子的设计合成中。1-苄基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮盐酸盐中文别名:1-苯甲基-4-氧-3-哌啶羧酸甲酯盐酸盐,英文名称:Methyl 1-benzyl-4-oxopiperidine-3-carboxylate hydrochloride,CAS号:939-01-3,分子式:C14H18ClNO3,分子量:283.751,沸点:366ºC at 760mmHg,熔点:185 °C (dec.)(lit.)。

制备

以 3-溴-4-氧代哌啶-1-苄基和碳酸二甲酯为原料,经过亲核取代反应合成得到目标化合物1-苄基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮盐酸盐[1]。其合成反应式如下图:

图1 1-苄基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮盐酸盐合成反应式

实验部分

原料与仪器

试剂:3-溴-4-氧代哌啶-1-苄基、碳酸二甲酯,泰坦科技股份有限公司;柱层析硅胶(300~400 目),青岛海洋化工厂;其他所有试剂均为市售分析纯。

仪器:AV300 型核磁共振仪(CDCl 3 为溶剂,TM S 为内标),德国 Bruker 公司;Ultim a GlobalSpectrom eter型质谱仪(ESI源),美国 W aters公司;RE-52AA 旋转蒸发仪,上海亚荣生化仪器厂;SH B-Ш循环水式多用真空泵,郑州长城工贸有限公司。

1-苄基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮盐酸盐的制备

在 100 mL 的三口瓶中加入 3-溴-4-氧代哌啶-1-苄基 2.8 g(10 mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(40 mL)和碳酸二甲酯2.0 g (11 mmol),搅拌均匀后,在 100 ℃条件下反应 9 小时,薄层色谱监测反应结束后,体系中加入 60 mL 饱和食盐水稀释,再加入乙酸乙酯(3×100 m L)萃取,合并有机相,再经无水硫酸钠干燥,有机相通过旋转蒸发仪减压蒸干,粗品再经过硅胶柱层析进一步分离纯化( V 石油醚 / V 乙酸乙酯 = 5/1),得到1-苄基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮,产物溶于乙酸乙酯,室温滴加稀盐酸溶液,有固体析出,过滤,得1-苄基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮盐酸盐。

结果与讨论

物料比对产物收率的影响

3-溴-4-氧代哌啶-1-苄基和碳酸二甲酯反应制备目标化合物1-苄基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮盐酸盐,两种原料的用量比例,即物料比对反应具有重要影响。当固定反应温度 100 ℃,反应时间 10 小时,物料比对产物收率的影响,发现物料比 n(3-溴-4-氧代哌啶-1-苄基)∶n(碳酸二甲酯)= 1.0∶1 时,产物收率仅为 57.2% ,考虑到原料的价格,所以选择碳酸二甲酯过量。当 n(碳酸二甲酯)∶n(3-溴-4-氧代哌啶-1-苄基)= 1.1∶1 时,收率达到 75.0 % ,继续增加碳酸二甲酯的量到 1.2∶1 时,收率没有明显变化。当碳酸二甲酯比例增加至1.3∶1时,收率略有降低。所以,确定物料配比 n(碳酸二甲酯)∶n(3-溴-4-氧代哌啶-1-苄基)= 1.1∶1。

反应溶剂对产物收率的影响

3-溴-4-氧代哌啶-1-苄基和碳酸二甲酯反应制备目标1-苄基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮盐酸盐,在确定物料配比 n(碳酸二甲酯)∶n(3-溴-4-氧代哌啶-1-苄基)= 1.1∶1;当固定反应温度为 100 ℃,反应时间为 10 小时,研究反应溶剂对产物收率的影响,当反应溶剂为甲苯/四氢呋喃时,产物收率仅为 28.5% 和 26.8% ,主要可能是因为他们均为非质子性非极性溶剂,所以碳酸二甲酯的溶解度较低,反应较慢,当反应溶剂为乙腈时,产物收率为 55.2% ,当反应溶剂为 DME时,产物收率略有增加为 68.6% ,当反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺时,产物收率可达到 75% ,所以,确定反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。

反应温度对产物收率的影响

3-溴-4-氧代哌啶-1-苄基和碳酸二甲酯反应制备目标1-苄基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮盐酸盐,在确定物料配比 n(碳酸二甲酯)∶n(3-溴-4-氧代哌啶-1-苄基)= 1.1∶1;当反应时间固定为 10小时时,研究反应温度对产物收率的影响,当反应在 90 ℃下进行时,产物收率仅为 61.5%,当温度升高到 100 ℃进行时,收率升高到 75.0% , 继续升高温度,到达 110 及 120 ℃时,收率反而有所降低,所以,确定反应温度为 100 ℃。

反应时间对产物收率的影响

3-溴-4-氧代哌啶-1-苄基和碳酸二甲酯反应制备目标1-苄基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮盐酸盐,在确定物料配比 n(碳酸二甲酯)∶n(3-溴-4-氧代哌啶-1-苄基)= 1.1∶1,反应温度 100 ℃时,通过研究反应时间对产物收率的影响发现,反应 7小时时,产物收率仅为52.4% ,延长反应时间至 9小时时,产物收率可提高至76.8% ,继续延长反应时间,直到 10小时时,产物收率没有明显的变化。所以,确定反应时间为 9小时。

结论

本研究以 3-溴-4-氧代哌啶-1-苄基和碳酸二甲酯为原料,经过亲核取代反应合成得到目标1-苄基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮盐酸盐,其结构经过1 H NM R 和 ESI-M S 进行确证。并进一步对影响产物收率的因素进行了考察,确定了反应条件为:物料比 n(碳酸二甲酯)∶n(3-溴-4-氧代哌啶-1-苄基)= 1.1∶1;反应温度 100 ℃;反应时间 9小时。在反应条件下,目标产物收率为 76.8% 。该方法具有操作简单、收率高等优点,为N取代-4-哌啶酮衍生物的合成提供了一种新的思路。

参考文献

[1]朱占海,王新海.N-甲基-4-哌啶酮的合成[J].当代化工.2012,41(8):776-777.

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